倍他米松环氧的合成

介绍

倍他米松环氧是一种重要的甾体药物中间体，可用于合成倍他米松系列、双氟拉松系列、丙酸倍氯米松系列等甾体药物。它的外观呈白色或类白色结晶性粉末。

图一 倍他米松环氧

合成

以往合成的缺点

目前，现有的倍他米松环氧的合成路线中，每一步生成的中间产物都需经过后处理，拿出纯度较高的中间产物，然后将中间产物投入下一步反应，最后得到倍他米松环氧。因此，在现有的合成路线中，主要存在的问题包括：(1)、现行工艺溶剂使用量大，并且每步均需加入大量水析料，产生大量废液，带来严重的环保问题；(2)、现行工艺每步均需分离拿出固体，并且化合物II还需进一步精制，生产设备多，劳动强度高，操作复杂，生产周期长，成本高；(3)、现行工艺的摩尔收率为90％左右，存有一定的优化空间。

新合成方法

为解决上述现有技术中存在的问题。米奇[1]提供了一种倍他米松环氧的制备方法。具体步骤如下：

步骤1，酯化反应：将化合物I、DMF、醋酸钾、碘化钾混合均匀，控温60℃，反应3h，得化合物II的第一反应液；步骤2，溴羟化反应：将步骤1的反应液控温至-5℃，加入70％高氯酸水溶液和二溴海因，反应3h得化合物III的第二反应液；步骤3，水解反应：碱液配制：将亚硫酸钠和氢氧化钠加入水中，搅拌溶清，然后向溶液中转入甲醇，搅拌均匀，备用；将步骤2的反应液控温至10℃，加入上述备用的碱液，进行水解反应，反应时间为3h，加入冰醋酸调节pH值至6～8，加入水，析晶，0℃控温5h(确保DMF中的产品充分析出)，离心，60℃真空干燥，得化合物倍他米松环氧物IV粗品；步骤4，精制：将1W倍他米松环氧物IV粗品加入到8V DMF中，升温至70℃，滴加4V水，降温至0℃～10℃，控温5h，离心，70℃真空干燥，得倍他米松环氧物精品，总摩尔收率为95.7％。对制得的倍他米松环氧精品进行纯度检测，HPLC检测结果为：纯度等于99.53％；最大单杂为0.19％，在0.2％以下。

图二 倍他米松环氧的合成

参考文献

[1]米奇,陈新雨,孙福锁等. 一种倍他米松环氧物的制备方法[P]. 山东省：CN112028965A,2020-12-04.