3-苄氧基环丁烷甲酸的制备

背景及概述^[1]

3-苄氧基环丁烷甲酸可用作医药合成中间体。如果吸入3-苄氧基环丁烷甲酸，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

制备^[1]

3-苄氧基环丁烷甲酸的制备分为以下几个步骤：

1）（（1-溴-3-氯丙-2-基）氧基）甲基）苯的制备

在装有冷凝器的烧瓶中，加热由苄基溴（193ml，1621mmol），2-（氯甲基）环氧乙烷（150g，1621mmol）和氯化汞（II）（4.40g，16.21mmol）组成的混合物。在150℃下搅拌12小时。将反应混合物用乙醚稀释，并用水（1000ml）洗涤。将有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到淡黄色液体。使用60×120目大小的硅胶和8：2宠物的硅胶，通过柱色谱法纯化粗化合物。乙醚/乙酸乙酯作为洗脱液，得到标题化合物，为浅黄色液体（产量：100g，23.4％）。

2）3-（苄氧基）环丁烷-1,1-二羧酸二乙酯的制备

在室温下将丙二酸二乙酯（72.3mL，474mmol）加入到（（（1-溴-3-氯丙-2-基）氧基）甲基）苯（50g，190mmol）的乙醇（500mL）混合物中。温度。然后将乙醇钠（177mL，474mmol）滴加到混合物中。将反应混合物加热并回流10小时。过滤混合物，通过在10毫巴下减压蒸馏除去滤液中的溶剂。使用40g硅胶柱和pet通过Combiflash色谱法纯化粗产物。乙醚/乙酸乙酯（7：3）作为洗脱液，得到标题化合物，为浅黄色液体。产量：55g，95％。

3）（苄氧基）环丁烷-1,1-二羧酸的制备

向3-（苄氧基）环丁烷-1,1-二羧酸二乙酯（55g，180mmol）的乙醇（400mL）混合物中缓慢加入氢氧化钾（50.4g，898mmol）的水溶液。（105毫升）。将反应混合物加热至回流45分钟，然后冷却至室温。浓缩混合物，得到的残余物用水（10ml）稀释，用浓HCl水解至pH2。盐酸。然后将混合物用MTBE（100mLX2）萃取，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗制二酸，为黄色油状物。产量：30克，64％。

4）3-苄氧基-环丁烷甲酸的制备

将3-（苄氧基）环丁烷-1,1-二羧酸（30g，120mmol）在吡啶（150mL）中的混合物在125℃下搅拌12小时。浓缩反应混合物，用甲苯（10mL）稀释，用1.5NHCl（5mL）洗涤。有机层经Na2SO4干燥，浓缩并通过Combiflash纯化，使用120g柱和6：4石油醚/乙酸乙酯作为洗脱液，分离出产物3-苄氧基-环丁烷甲酸，为浅黄色油状物（15g，60.7％产率）。

主要参考资料

[1]  WO2017165233  BENZOFURAN DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C