影响霉酚酸药代动力学的因素

霉酚酸(mycophenolic acid，MPA)是肾移植中应用最广泛的抗排斥反应治疗药物之一，其通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，抑制T、B淋巴细胞的增殖和分化而发挥免疫抑制作用。MPA治疗窗狭窄，并具有复杂的、非线性的药代动力学特征，显著的个体间变异使MPA的血药浓度物监测受到广泛推荐。

药代动力学特点

临床常用霉酚酸制剂包括霉酚酸酯与霉酚酸钠肠溶剂。MMF是酯类前体药，可在上消化道被迅速水解，产生活性代谢物MPA。EC-MPS为肠溶片剂，其肠溶包衣在pH值为5.5~6.0时溶解，使药物延缓至小肠处释放以降低消化道相关不良反应。MPA具有高血浆蛋白结合率(97~99%)的特征，游离型MPA是发挥药理作用的活性部分，其过高的暴露量被发现与MPA药物不良反应(如腹泻、白细胞减少)的发生显著相关。绝大部分MPA在肝脏中经尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶代谢为无活性的7-O-葡萄糖醛苷霉酚酸及少量具有药理活性的酰基葡萄糖醛酸霉酚酸。MPAG可在肠道微生物的作用下分解为MPA，经吸收后重新入血形成肝肠循环，该过程约可占MPA总暴露量的40%。

影响因素

人口学相关因素

服药后0~12 h的血药浓度-时间曲线下面积是反映给药期间霉酚酸在体内总释放量的最佳指标。有研究表明钙调磷酸酶抑制剂(和性别是导致肾移植术后MPA药代动力学和不良反应的受者间差异的重要原因，女性受者MPA清除更慢，尤其在联用他克莫司的女性受者中，能观察到显著升高的MPA AUC0-12 h和更为频繁、严重的胃肠道副反应。

病理生理因素

低蛋白血症状态可直接影响血中霉酚酸与白蛋白结合，导致MPA游离分数升高，加快整体MPA的代谢消除，导致其浓度降低。移植肾功能对MPA药动学过程的影响具有二重性，MPA代谢产物MPAG经肾脏排泄，肾功能不全时MPAG可发生累积，进一步通过肝肠循环增加MPA体内水平，而其累积到一定程度可导致MPA从其结合位点移位，引起MPA游离分数升高，MPA清除率显著升高。

药物相互作用

联合用药对霉酚酸代谢的影响主要通过干扰胃肠内吸收及肝肠循环过程实现。MPA常与CNI和糖皮质激素组成三联免疫抑制方案，其中环孢素A能抑制多药耐药相关蛋白介导的MPAG胆汁分泌，阻碍MPAG通过肝肠循环重新代谢成MPA，造成MPA体内水平下降约30%~40%。