盐酸米多君的应用

背景及概述^[1]

米多君(midodrine)在1996年美国食品和药物管理局(FDA)批准用于l临床治疗直立性低血压，取得令人注目的疗效。与甲氧明(methoxamine)比较仅侧链结构有所不同，药用其盐酸盐即盐酸米多君。由于生化和药动学特征，生物利用度高，副作用少。多年以来，随着米多君的研究深人，发现米君有多方面的临床应用，值得进一步关注。

药理作用^[2]

本品为一前体药物，在体内转化为脱甘氨酸米多君，选择性兴奋肾上腺素α₁受体，通过收缩动脉和静脉，促进血液回流，使血容量保持稳定，从而提高患者血压，不增高中枢神经系统兴奋性，对心脏也无直接作用，但用药后由于反馈作用，心率可能下降。

应用^[1-2]

治疗心血管调节功能紊乱，如直立性低血压、症状性低血压、气候敏感性低血压及女性压力性尿失禁。也可用于感染、血透、麻醉、精神病药物治疗和脊髓损伤引起的继发性低血压。

1. 直立性低血压

直立性低血压是由于原发性(家族性或单纯性自主神经衰竭)或继发性自主神经损害(如糖尿病、淀粉样变)引起的。当然，体液减少(如透析)，自身稳定性差(如大病初愈)和药物如利舍平(reserpine)、氯丙嗪(chiorpromzine)作用也可引起。

1）神经血管源性直立性低血压：直立性低血压可能是影响病人生活、工作的主要症状之一。特征是：持久存在的直立性低血压，伴脑缺血症状，转为卧位后1rain内症状缓解。发病机制是血管调节功能紊乱，体位性血管反应性减退。据此展开了治疗神经血管源性直立性低血压的新探索。

米多君10mg，tid，加可以明显升高神经血管源性直立性低血压病人的立位血压，改善头昏等伴随症状，且症状改善多发生在服药后lh。从随访的结果来看，米多君从整体上改善了病人的日常生活能力。对171例直立性低血压病人进行了多中心、随机、对照研究，病人随机采用米多君10mg，加，t_d或给予安慰剂。为期6wk的研究包括单盲人选期(wk1)，双盲干预期(wk2～4)，药物洗脱期(wk5～6)。在可评估的病人中，米多君在各时间点均能升高立位血压。在wk2病人主诉症状显著减少，总体生活质量改善(P<0叭)。不同中心、立位血压的严重性、紧身服装、醋酸氟氢可的松(fIudroc。rtisoneacetate)、不同诊断均不影响研究结果。因此认为：米多君能单独改善病人的血压和生活质量。PUCHMAYER等观察8例女性原因不明低血压病人[BP<13.3／80kPa(100／60mmHg)]对米多君的治疗反应，通过84d研究发现：所有病人对米多君反应良好，无明显的毒副作用，生化，EEG，多普勒指数无变化。最重要的是米多君不增加血小板的凝集性，不损伤血管内皮细胞。

2）透析相关性低血压

多年以来，透析相关性低血压一直是困扰透析医生和病人的主要问题之一。

尽管有多种药物和非药物疗法用于透析相关性低血压的治疗，并取得一定疗效，但对于某些重症病人仍无能为力。由于米多君在治疗直立性低血压中令人欣慰的表现，首先用米多君治疗l例Bardet-Biedl综合征合并透析低血压，取得良好疗效。米多君显著升高透析中血压，减少透析后低血压发生。分析了米多君治疗12例终末肾(ESRD)透析病人透析前后血压变化，发现透析前米多君2.5nag，加，透析中、透析后最低收缩压，舒张压显著升高(P<0.01)，静脉容量缩小，所有病人临床症状改善，实验室检铡指标正常。CRUZ报道，透析前30rain，病人服米多君10rag，通过为期8rtlO的随访发现：所有病人透析中、后较透析前血压显著升高，疗效持续至治疗期末。毒副作用轻微。长期服用无明显耐药。因此，多数透析医生主张每次透析之前应常规服用米多君。

2. 其他方面应用

血管性晕厥病因多种多样，但各年龄组中最常见的是神经血管性晕厥。其反复发作对病人生理和心理的影响与类风湿性关节炎、中度慢性阻塞性肺病(COPD)相似。特征是发作时出现心动过缓或低血压，或两者并存。正常人立位时静脉容量增加，通过压力感受器，反射性引起心率增快，外周血管收缩，心输出量增加，维持血压和心脑供血。神经血管性晕厥病人左心室充盈不足，心室收缩时，刺激容量感受器，反射性引起心率反常下降，外周血管舒张，出现低血压发生晕厥，可能是其发生机制。米多君的治疗范畴还包括尿失禁、心动过速等疾病，并取得一定疗效。毒副作用轻微，耐爱性好，作用温和，有一定的推广价值。

药代动力学^[2]

口服本品2.5mg。30分钟血药浓度达峰值，半衰期约为3小时。主要随尿排泄。

制备^[4]

用对二甲氧基苯和氯乙酰氯进行付一克反应得2，5一二甲氧基一一氯代苯乙酮(2)，2与二苄胺亲核取代得2，5一二甲氧基一2一(二苄胺基)苯乙酮盐酸盐(3)，3经KBI-L还原再脱苄基得1一(2，5一二甲氧基苯基)一2一氨基乙醇(5)，5经氯乙酰氯酰化得2一氯-Ⅳ一[2一(2，5一二甲氧基苯基)一2一羟乙基]乙酰胺(6)，6与乌洛托品发生季铵碱反应后酸性水解得1，总收率28.2％。

主要参考资料

[1] 升压药米多君应用进展

[2] 医师案头用药参考

[3] 临床处方药物手册

[4] 盐酸米多君的合成工艺改进