N-[5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪-2-基]氨基甲酸乙酯的制备

背景及概述

N-[5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪-2-基]氨基甲酸乙酯是一种重要精细化工原料和医药中间体，为乌帕替尼杂质，其制备工艺复杂，副产物较多，产品得率低，生产时间长，其制备工艺值得研究。

图1 N-[5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪-2-基]氨基甲酸乙酯结构式

制备

本文以5-溴-4,7-二氮杂吲哚为起始原料，先后经过与氨水、对甲苯磺酰氯、氯甲酸乙酯等一系列取代反应制得（N-[5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪-2-基]氨基甲酸乙酯，制备工艺简单化，反应条件不苛刻，反应过程中未有大量的副产物出现，操作方便且后处理不繁琐，产品得到明显提高，催化条件下反应时间缩短，适合大规模工业化生产。

实验操作：

（1）以5-溴-4,7-二氮杂吲哚为原料，在温度155℃和4MPa的压力下与配好的25%氨水进行反应，其中5-溴-4,7-二氮杂吲哚与氨水的摩尔比为1：14。反应体系中加入氯化亚铜/氯化亚锡复合催化剂，氯化亚铜、氯化亚锡摩尔比为2：1，催化剂总用量为5-溴-4,7-二氮杂吲哚质量的3%；

（2）将步骤（1）得到的中间体溶于二氯甲烷中，并加入碳酸钾和四丁基溴化铵，其中碳酸钾与对化合物1的摩尔比为1.3：1，四丁基溴化铵的质量为化合物1的2%，然后在常温条件下缓慢加入对甲苯磺酰氯，化合物1和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.3，添加完对甲苯磺酰氯后继续反应105min,反应结束后过滤除去沉淀，减压蒸馏除去二氯甲烷，用水乙酸乙酯萃取3次，萃取后用硫酸钠干燥11h，过滤、减压浓缩；

（3）将步骤（2）得到产物溶于甲苯中，缓慢加入氯甲酸乙酯，于75℃下反应3h，反应液也还添加有碳酸钾，所述化合物2、氯甲酸乙酯、碳酸钾的摩尔比为0.8：1：1，反应结束后过滤、萃取、干燥，最后减压浓缩得到N-[5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪-2-基]氨基甲酸乙酯。

参考文献

[1] CN110105363A