（4-氯-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-7-基）甲基特戊酸酯的制备及应用

背景及概述

（4-氯-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-7-基）甲基特戊酸酯是有机合成中间体和医药中间体，可用于是实验室研发过程和化工医药合成过程中。值得一提的是（4-氯-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-7-基）甲基特戊酸酯为巴瑞克替尼的制备关键中间体。

巴瑞克替尼（Baricitinib）是礼来公司和Incyte公司联合开发的一种选择性的    JAK1和JAK2抑制剂，IC50分别为5.9nM和5.7nM，比作用于JAK3和Tyk2选择性高70和10倍左右，对c-Met和Chk2没有抑制作用。目前，礼来和Incyte正在开展一项大型III期项目，包括在美国开展的4个研究和在中国开展的1个研究，涉及3000例类风湿性关节炎（RA）患者，评估baricitinib的疗效及安全性。

（4-氯-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-7-基）甲基特戊酸酯的制备

在惰性气体保护下，将叔丁醇钠（40.7g，0.424mol）和四氢呋喃（500ml）加入到反应瓶中，搅拌0.5~3小时，将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶（50g，0.326mol）溶于四氢呋喃（500ml）中，在-10℃~5℃下，将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的四氢呋喃溶液滴加到反应瓶中，滴加完毕后升至室温并在该温度下搅拌5~8小时，然后降温至-10℃~5℃，将特戊酸氯甲酯（58.8g，0.39mol）加入到反应瓶中，滴加完毕后升至室温并在该温度下将反应搅拌10~12小时。反应完成后将反应用水淬灭，将反液中的四氢呋喃浓缩掉，加入乙酸乙酯搅拌后将水相分掉，水相用乙酸乙酯萃取一次，将分液后的有机相浓缩掉，然后用正庚烷将反应液中的乙酸乙酯置换掉，将反应液降温，过滤得到湿品，将湿品用正庚烷析晶，烘干得到产品79.8g，纯度:99.3%，收率:91.6%。

图1 （4-氯-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-7-基）甲基特戊酸酯的合成反应式

结构确证

LC-MS（EI）m/e268.6（M+H）；HNMR（CDC13，500MHZ）8.70（s，1H），7.48（d，J=3.5HZ，1H），6.64（d，J=4.0HZ，1H），6.22（s，2H），1.16（s，9H）。

参考文献

[1]CN 107226814 A