3-(苄氧基)-1-环丁酮的合成

发布日期:2024/2/29 8:42:06

介绍

3-(苄氧基)-1-环丁酮是一种重要的有机合成中间体，是很多药物及辅助剂的合成原料，例如HIV‑1逆转录酶抑制剂、PLK抑制剂等的制备；也可以用于药物和医疗显像剂的制备[1]。

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图一 3‑(苄氧基)‑1‑环丁酮

合成

以往合成的缺点

方法一：WO2013011115A1。该专利报道了一种3‑(苄氧基)‑1‑环丁酮的合成方法。以溴甲基环氧丙烷和溴化苄为原料，在氯化汞的作用下于155‑160℃反应制得2‑苄氧基‑1,3‑二溴丙烷，然后在丁基锂作用下，和甲基甲基硫代甲砜于‑78℃下反应，得到[3‑(甲基亚磺酰基)‑3‑(甲基硫代)环丁基]氧基]甲基]苯，最后被高氯酸氧化得到3‑(苄氧基)‑1‑环丁酮。该路线的缺点在于：甲基甲基硫代甲砜原料不易购买，成本较高；高氯酸属于管制品，禁止销售；反应条件苛刻，不利于放大生产，且总收率不高。

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图二 3-(苄氧基)-1-环丁酮的合成

方法二：Synthesis 2018,50,4949‑4957。该文献报道了一种3‑(苄氧基)‑1‑环丁酮的合成方法。以苯甲基乙烯基醚和三氯乙酰氯为起始原料，在锌铜试剂作用下关环，然后在锌粉作用下脱氯得到3‑(苄氧基)‑1‑环丁酮。该路线的缺点在于：锌铜试剂价格较高，且用量较大，造成成本较高；锌粉属于易制爆品，不利于工业化生产。

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图三 3-(苄氧基)-1-环丁酮的合成2

从以上文献报道的3‑(苄氧基)‑1‑环丁酮的几种方法可以看到，有的反应条件苛刻，需要用到危险试剂，有的原料价格较高，路线成本高。工业化生产都有一定缺陷。

新合成方法

为了解决目前文献中存在的问题，寻求一种更高效的合成方法，降低生产成本，张中剑[2]对化合物的合成步骤进一步的研究，找到一个适用于工业化生产的低成本路线，为国内外仿制药企业提供一个新的合成方法。

具体步骤为：往氢化钠(8.8g,0.22mol)的DMF(75mL)溶液中缓慢滴加丙二酸二异丙酯(37.6g,0.2mol)，保持温度低于70℃，然后加入3‑二溴‑2,2‑二甲氧基丙烷(26.2g,0.1mol)，升温至回流反应24h，反应完毕，降温，加入氯化铵溶液，正己烷萃取，水洗，碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得26g化合物Ⅰ(收率90％)。将化合物Ⅰ(26g,0.09mol)加入到反应瓶中，加入6mol/L盐酸(100mL)，回流反应10h，反应完毕后降温到室温，乙醚萃取，浓缩得到黄色油状物，甲醇重结晶得到10.1g化合物Ⅱ(收率98％)。将化合物Ⅱ(10.1g,88mmol)溶于DCM(100mL)中，加入无水硫酸镁(10.5g,88mmol)，加入氧化银(23.1g,0.1mol)，反应物加热回流，加入溴(17g,0.1mol)的DCM溶液(40mL)，反应回流3h，降温到室温，过滤，DCM淋洗，滤液浓缩得到12.7g浅黄色油状物Ⅲ；将苯甲醇(14g,0.13mol)溶于THF(100mL)中，在0℃加入氢化钠(4g,0.1mol)，通入氮气，直到没有气体产生，缓慢滴加化合物Ⅲ(12.7g,85mmol)的THF(100mL)溶液，滴加完毕，升温至45℃反应8h，反应完毕降温至0℃，加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得14.4g化合物Ⅳ 3-(苄氧基)-1-环丁酮(收率96％)。

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图四 3-(苄氧基)-1-环丁酮的合成3

张中剑提供的3‑(苄氧基)‑1‑环丁酮的制备方法，有利于工业化生产，具体表现为以下几个方面：反应操作简单、反应条件温和，收率较高；原料易得且价格便宜，其中原料3‑二溴‑2,2‑二甲氧基丙烷可由丙酮在甲醇中溴化制备，成本较低；且避免了高温和危险试剂的反应。这对于3‑(苄氧基)‑1‑环丁酮的制备方法并放大化生产，具有重要意义。