3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成

介绍

3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮（3-Bromo-1,3,4,5-tetrahydro-2H-benzo[b]azepin-2-one），是合成盐酸贝那普利的重要中间体。盐酸贝那普利是瑞士Giba‑Geigy公司开发的一种血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，主要用于治疗高血压、充血性心力衰竭，具有不良反应少，安全性好的优点。盐酸贝那普利为国家医保乙类产品，是目前中国市场上使用最为广泛的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，为我国临床上治疗高血压的一线药物[1]。

图一 3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮

合成

合成3‑溴‑1,3,4,5‑四氢‑2H‑1‑苯并氮杂卓‑2‑酮的关键中间体为为α‑四氢萘酮。文献报道的合成α‑四氢萘酮的主要方法有三种：

1，以苯丁酸或者苯丁酰氯为起始原料，经过环化反应生成α‑四氢萘酮该策略起始原料价格较贵，限制了其应用。2，以四氢萘为起始原料，以氧气和/或空气为氧化剂，催化体系为三价铁离子，硝酸根离子和N‑羟基邻苯二甲酰亚胺三者联用（CN111606791）或者N‑羟基邻苯二甲酰亚胺及亚硝酸酯联合催化（CN107011133），但该合成策略一般会有羟基及多氧化产物生成，需要柱层析纯化，这也限制了其规模化生产。3，以γ‑丁内酯及苯为起始原料，在AlCl3催化下合成α‑四氢萘酮。该策略原料价格便宜易得，工艺也适合工业化生产。以α‑四氢萘酮为起始原料，合成3‑溴‑1,3,4,5‑四氢‑2H‑1‑苯并氮杂卓‑2‑酮的合成策略大致分为两种：一种是先成肟，然后进行贝克曼重排反应，最后进行溴化反应得到目标产物。另一种是先进行溴化、成肟反应，随后进行贝克曼重排反应得到目标产物。

以往合成的缺点

1、以α‑四氢萘酮为起始原料，先进行成肟反应，随后进行贝克曼重排，最后进行溴化反应得到3‑溴‑1,3,4,5‑四氢‑2H‑1‑苯并氮杂卓‑2‑酮。如文献Bio.Med.Chem.2015, 25, 3488, US6777550, US4575503，US4410520及US4473575所述。

图二 3‑溴‑1,3,4,5‑四氢‑2H‑1‑苯并氮杂卓‑2‑酮的合成

2、以α‑四氢萘酮为起始原料，先进行溴化、成肟反应，最后进行贝克曼重排得到3‑溴‑1,3,4,5‑四氢‑2H‑1‑苯并氮杂卓‑2‑酮。如文献Journal of Heterocyclic Chemistry, 1994, 31, 1545, CN105017154，US5677297所述。

图三 3‑溴‑1,3,4,5‑四氢‑2H‑1‑苯并氮杂卓‑2‑酮的合成2

以上两种策略在溴化时，都会用到大量的液溴，首先液溴在使用过程中易挥发，有强烈的毒害性和腐蚀性，会刺激眼睛和呼吸道黏膜。液溴的使用过程中，对设备和人员也提出了更高的要求。其次，液溴反应结束会产生一分子氢溴酸，使废液呈强酸性，这也给废液处理增加了难度。

新合成方法

刘鹏[2]提供一种3‑溴‑1,3,4,5‑四氢‑2H‑1‑苯并氮杂卓‑2‑酮的合成方法，以化合物α‑四氢萘酮为前体，分别经过溴化、成肟及贝克曼重排反应得到3‑溴‑1,3,4,5‑四氢‑2H‑1‑苯并氮杂卓‑2‑酮。具体分为以下四步：

步骤一：在反应瓶中加入苯(1500 g, 19.2 mol)然后分批加入三氯化铝(774 g，5.81 mol), 搅拌下加入γ‑丁内酯(200 g, 2.32 mol), 加毕80℃回流反应24小时。备好10wt%的盐酸溶液2500 g，然后分3批加入反应料液，加毕，搅拌1.5小时后，分层，水层为三氯化铝废水，有机层分别以水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，最后水洗至中性。旋蒸除去苯即可得到粗品（粗品为液体）345 g。粗品减压蒸馏即可得到α‑四氢萘酮(260 g, 1.78 mol)，α‑四氢萘酮GC纯度为 98.3%；

步骤二：反应瓶中依次加入α‑四氢萘酮260 g（1.78 mol），HBr (48%, H2O, 3.56 mol)，水（800 g）和甲醇（900 g），室温下分3批加入Oxone (2407 g, 3.92 mol)，控制温度33‑35℃开始72小时保温反应。反应完毕，静置分出下层有机相。向其中加入甲醇（1500 g），加入硫酸羟胺(183 g, 1.78 mol) 。投毕，加水900 mL稀释，然后控制30‑32℃开始85小时保温反应。保温反应结束投入小苏打（224 g, 2.67 mol），并控制30‑32℃继续保温反应50小时。冷却至10℃，过滤，滤饼用水洗，再用30%（v/v）甲醇淋洗，得到2‑溴‑3,4‑二氢‑N‑羟基‑（2H）‑萘亚胺湿品固体1500 g（以α‑四氢萘酮1.78 mol计，得到约425g 2‑溴‑3,4‑二氢‑N‑羟基‑（2H）‑萘亚胺）备用，

步骤三：往反应瓶中加入多聚磷酸(1700 g，4倍重量)，加热升温至65℃备用，另取反应瓶加入2‑溴‑3,4‑二氢‑N‑羟基‑（2H）‑萘亚胺湿品1500g, 甲苯9 L加热到80℃溶解，保温静置1小时后分出水相，甲苯相直接加入上述多聚磷酸液体中，保持85℃搅拌反应。反应完毕后，冷却至室温后倒出甲苯相，加水12 L，温度保持在35℃左右，搅拌2小时，过滤，滤饼分别用水、饱和碳酸氢钠、水各洗1次，滤饼抽干得3‑溴‑1,3,4,5‑四氢‑2H‑1‑苯并氮杂卓‑2‑酮湿品280 g，烘干得粗品225 g；

步骤四：粗品用甲醇(3 L) 溶解后加入活性炭35 g 脱色，脱色母液过滤，然后除去甲醇至一半后降温到低于10℃重结晶，过滤后滤饼40℃常压烘干得到3‑溴‑1,3,4,5‑四氢‑2H‑1‑苯并氮杂卓‑2‑酮纯品(191.5 g，0.80 mol)， HPLC谱图如图3所示，由图3可知，产品纯度为99.5%，3‑溴‑1,3,4,5‑四氢‑2H‑1‑苯并氮杂卓‑2‑酮。

图四 3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成3

该合成3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮方法的优势体现在2‑溴‑3,4‑二氢‑N‑羟基‑（2H）‑萘亚胺的合成过程中。以HBr取代液溴，降低了工艺操作的难度，同时减少了酸性废水的产生，并可以实现溶剂的循环利用。

参考文献

[1]周明何.一种3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮制备方法[P].浙江省:CN105017154B,2017-10-10.

[2]刘鹏,王蕾,张玉天.一种3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法[P].河南省:CN113149907A,2021-07-23.