瓦他拉尼碱的药理作用

背景及概述^[1][2]

酪氨酸激酶抑制剂瓦他拉尼 (vatalanib，PTK一787，ZK-222584)可有效地抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族成员、血小板衍生生长因子受体13(PDGFR~)及c-Kit受体激酶，且口服生物利用度良好。早在35年前Folkman就曾提出，血管生成对肿瘤生长和转移具有重要作用。已获准上市的转移性结肠直肠癌治疗药贝伐单抗便是一种血管生成抑制剂。而瓦他拉尼可在ATP结合位点可逆、竞争性地抑制各种受体酪氨酸激酶，与贝伐单抗相比，它有许多优点：对更多的受体酪氨酸激酶有抑制作用，且口服有效，便于患者长期服用；分子质量更小，故比贝伐单抗更易穿透肿瘤细胞和血一脑脊液屏障；再者，抗体可能引起机体难以预测的不良免疫反应而导致毒性，但瓦他拉尼却不存在这一问题。

药理作用^[2]

体外激酶抑制试验显示，瓦他拉尼可抑制包括VEGFR·1/Fit-1、VEGFR-2/KDR和VEGFR-3/FLT-4在内的所有已知的血管内皮生长因子受体家族成员。这些受体能够调控血管和淋巴管的生成以及肿瘤细胞的运动性，对肿瘤的发生起着重要作用。另外，本品也可有效抑制PDGFR激酶，故能拮抗外周细胞和内皮细胞的相互作用以及c-Kit受体。本品对VEGFR-2、VEGFR-1、VEGFR-3、PDGFR和c-Kit受体酪氨酸激酶的Ic如值分别为39、54、30、567和364nmol/L。

本品可抑制中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中VEGF诱导的含插入区的激酶受体(KDR)的自磷酸化作用[IC50=(34-4.-2)nmol/L]以及人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的增殖[IC50=(7.1±5.1)nmoL/L]和迁徙[IC50=(58±10)nmol/L]，且其抑制内皮细胞存活与增殖的浓度相同。然而，本品对仅表达neuro-pilin-1而不表达VEGFR-1或VEGFR-2的前列腺癌细胞系无抑制作用。Neuropilins只是共受体因缺乏胞浆区，故其虽能与VEGFR-1和VEGFR-2形成复合物，但本品对单独存在的neumpilin-1或neuro-pilin-2受体无拮抗作用。在鼠肾细胞癌(RENCA)模型实验以及转移性肠癌所致的肝病患者参加的两项I期临床实验中，采用动态增强磁共振成像技术对本品的抗血管生成作用进行了确证。DCE—MRI是一项简单且重现性很好的技术，可通过对一种双向转移常数K的测定，对肿瘤血流灌注量、血管生成量以及血管通透性进行定量分析。病情稳定患者的K值较病情进展中的患者显著降低。结果发现，只有当瓦他拉尼(瓦他拉尼碱)剂量达1000mg(qd)或500mg(bid)时才能产生生物学效应。实验还对血浆中抗血管生成因子水平与本品临床疗效的关系进行了研究。本品还有其他的与抗血管生成活性无关的抗肿瘤作用机制。实验表明，本品能诱导裸鼠的人肝细胞移植瘤细胞凋亡，同时下调Bcl-2和Bcl—X的表达；并能通过上调p21和p27“一蛋白质的表达诱导细胞受阻于G1期及部分停滞于G2/M期。

药代动力学^[2]

用未标记瓦他拉尼(瓦他拉尼碱)进行的体内药动学研究表明，本品经空腹口服能被很快吸收(t=1-2h)，但高脂食物会减慢其吸收，使t延长至4h；本品单剂量给药的绝对生物利用度为58％，稳态表观分布容积为3.3L/kg，稳态时的t1/2为5-6h，蛋白结合率为98.8％。本品主要通过细胞色素P450CYP3A4代谢，仅一小部分通过CYP2D6和CYP1A2代谢，其体内主要代谢产物为吡啶Ⅳ-氧化物(CGP-84368/zK一260120)和4一甲基一甲醇吡啶Ⅳ-氧化物(NVP-AAW-378/ZK-261557)。原药及其代谢物在体内能被很快排泄，主要是通过胆汁和粪便途径排泄，给22天后在尿中的平均累积排泄量为23％(13％-29％)，粪便中为60％(42％-74％)。

临床应用^[2]

两项名为CONFIRM1和CONFIRM2的Ⅲ期临床实验考察了瓦他拉尼(瓦他拉尼碱)与FOLFOX.4方案(奥沙利铂与氟尿嘧啶和亚叶酸钙联用)联合治疗转移性结肠直肠癌的疗效。两项研究都是根据患者的血浆乳酸脱氢酶(LDH)基线水平和一般状况(PS)进行分组。其研究数据曾在美国临床肿瘤学会(ASCO)2005和2006年年会上公布。在CONFIRM1试验中，1168名患者按1：1的比例分为本品(1250mg，qd)与FOLFOX.4联用组及安慰剂组。中期结果表明，两组间主要指标——无进展生存期(PFS)并无显著性差异。亚群分析研究则发现，本品对高LDH水平(正常值上限的1.5倍以上)患者的疗效较好，PFS的风险比为0.67(P=0.010)，这一结果与患者的PS无关。在CONFIRM2试验中，855名接受过治疗的晚期结肠直肠癌患者被分成FOLFOX.4与安慰剂联用组和FOLFOX一4与本品(1250mg，qd)联用组。结果表明，本品联用组的总生存时间(主要考察指标)和肿瘤应答率均未提高，但其总PFS显著改善(5.54.1个月；P：0.026)，风险比为0.83。亚群分析显示，本品对高LDH水平患者的疗效较好，PFS的风险比为0.63(P<0.001)，PFS中值为5.6个月，而安慰剂组的PFS中值仅为3.8个月。以上两项研究均表明本品对高LDH水平患者的疗效较好，但其确切原因尚不清楚，推测可能是因为随着肿瘤生长，缺氧度会随着血液供应减少与肿瘤直径成比例增加。缺氧诱导因子.1d(HIFc~)是一种应激反应蛋白，它能在缺氧的条件下被激活从而上调LDH和VEGF—A，因此高血浆LDH水平可能是肿瘤VEGF-A高表达的反映，又由于VEGF.A高表达的肿瘤对瓦他拉尼(瓦他拉尼碱)的应答要好于VEGF.A低表达的肿瘤，血浆LDH水平可作为预测抗血管生成疗效的一种指标。

目前仍在对本品单独使用和联用对各种癌症，包括脑肿瘤、乳腺癌和妇科癌症、前列腺癌、胰腺癌、胃肠间质瘤和多发性骨髓瘤以及骨髓增生异常综合征及年龄相关性黄斑变性(AMD)的疗效进行临床试验。

制备^[1]

步骤1：2-(4-吡啶基)-1-3-茚二酮(2)的合成

冰浴下，向10g(75mmo1)苯并呋喃酮、7mI(74mmo1)4一吡啶甲醛、40mL乙酸乙酯和80mL甲醇的混合溶液中缓慢滴加入甲醇钠(350mmo1)的甲醇溶液80mL。滴加完毕，室温反应15min，加热至65℃，反应2.5h，得橘红色溶液。减压浓缩后加入360mL水，滴加冰醋酸调至中性，生成黄色沉淀。抽滤，依次用水、乙酸乙酯、乙醚洗涤滤饼，得橘黄色固体(2)9.63g，收率57.6％，mp305～307℃。

步骤2：4-(4-吡啶基)甲基酞嗪-1-酮(3)的合成

将2.0g化合物2和8.6mL水合肼混合，在110℃回流8h。冷却析出沉淀，抽滤，依次用乙醇、乙醚洗涤滤饼，得白色固体(3)1.73g，收率81.1％，mp212.0～213.0℃。

步骤3：1-氯-4-(4-口比啶基)甲基酞嗪(4)的合成

将2.0g(8mmo1)化合物3溶解于31mI乙腈中，加入饱和盐酸二氧六环的溶液4.2mL、三氯氧磷2mI(22mmo1)，在50℃搅拌反应22h。冰浴冷却下向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，生成粉红色沉淀，抽滤，依次用丙酮、乙酸乙酯洗涤滤饼，得淡粉红色固体(4)1.64g，收率80.2％，mp175℃。

步骤4：N-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪胺(5，瓦他拉尼(瓦他拉尼碱))的合成

将10g(40mmo1)化合物4加入到80mI乙醇中，再加入对氯苯胺7.5g(60mmo1)、盐酸二氧六环饱和溶液15mL，控制温度为80℃回流反应5h，生成黄色沉淀，抽滤，依次用二氯甲烷、乙酸乙酯洗涤滤饼，将滤饼加入水中，滴加浓氨水调至碱性，得粉红色或红色固体(5)11.24g，收率81.2％，mp209～212℃。

主要参考资料

[1] 琥珀酸瓦他拉尼(瓦他拉尼碱)的合成工艺研究

[2] 多靶点抗肿瘤药物——瓦他拉尼(瓦他拉尼碱)