2-氟-4-碘烟酸甲酯的制备方法

发布日期:2020/2/3 10:17:36

背景及概述^[1]

2-氟-4-碘烟酸甲酯可用作医药合成中间体。如果吸入2-氟-4-碘烟酸甲酯，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

制备^[1]

2-氟-4-碘烟酸甲酯的制备如下：

步骤1.化合物401-A的合成

1）LDA（二异丙基氨基锂）溶液的制备：氮气保护下，二异丙胺（35毫升，0.25摩尔）溶于100毫升的THF中，冷却至-30℃，滴入正丁基锂（2.5N，96mL，0.24摩尔），滴加过程中温度保持在-30℃以下。反应液在-30℃下搅拌15分钟，然后缓慢升温至0℃反应30分钟，备用。

2）氮气保护下，2-氟吡啶（CAS号372-48-5）（19.42克，0.2摩尔）溶于100毫升干燥的THF中，冷却至-70℃以下，滴入上述的LDA溶液，-70℃反应1小时。碘（61克，0.24摩尔）溶于50毫升干燥的THF中，滴入上述反应体系，-75℃反应1小时。用饱和氯化铵淬灭后在25℃搅拌30分钟。蒸去THF，乙酸乙酯萃取（500毫升×2），合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩至干得粗品401-A（2-氟-4-碘吡啶）（30克，收率67％）1HNMR（300MHz，DMSO-d6）：δ8.37-8.43（m，1H），8.21-8.22（m，1H），7.13-7.18（m，1H）。

步骤2.化合物401-B的合成

1）LDA溶液的制备：氮气保护下，二异丙胺（17毫升，96.9mmoL）溶于300毫升的THF中，冷却至-30℃，滴入正丁基锂（46.5mL，116mmol），滴加过程中温度保持在-30℃以下反应。液在-30℃下搅拌15分钟，然后缓慢升温至0℃反应30分钟，备用。

2）401-A（21.6克，96.9mmol）溶于100毫升的干燥的THF中，冷却至-70℃以下，滴入上述的LDA溶液，-70℃反应1小时。甲酸乙酯（10毫升，121mol）滴入上述反应体系，1小时内缓慢升温至-50℃。饱和氯化铵淬灭，25℃搅拌30分钟。蒸去THF，反应液用乙酸乙酯萃取（300毫升×2），合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩至干，柱层析（PE/EtOAc：50：1至10：1）纯化后得产品401-B（2-氟-4-碘-3-吡啶甲醛）（13.0g，收率53％）。1HNMR（300MHz，DMSO-d6）：δ10.15（s，1H），7.97（d，J=5.1Hz，1H），7.87（d，J=5.1Hz），1H）。

步骤3.化合物401-C的合成

401-B（13.3g，53mmol）溶于466mLt-BuOH和133mL的水中，冰水冷却。加入异戊烯（13.3g，53mmol），Na2HPO4（70g，583mmol），随即分批加入NaClO2（24g，265mmol），反应液在25℃搅拌1.5小时.800mLDCM稀释后，用6N盐酸调节至PH=2，分离有机相，水相用DCM/MeOH（20：1-1000mL*2）萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，在DCM/PE（1点01分）溶液中结晶得产品401-C（2-氟-4-碘-3-吡啶甲酸）（11.5g，收率：81％）。1HNMR（300MHz，DMSO-d6）：δ14.26（brs，1H），8.02（d，J=4.2Hz，1H），7.94（dd，J=3.9，0.6Hz，1H）。

步骤4.化合物401-d（2-氟-4-碘烟酸甲酯）的合成

401-C（10.3g，38.6mmol）溶于40mLMeOH和40mLEt2O中，冰水冷却，滴入TMSCH2N2（29mL，57.9mmol），25℃搅拌过夜，冰水淬灭，蒸干溶剂，加入饱和NaHCO3溶液搅拌30分钟.EtOAc萃取（100mL*3），合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得产品401-D（2-氟-4-碘烟酸甲酯，9.6g，收率88％）。1HNMR（300MHz，DMSO-d6）：δ8.06（d，J=5.4Hz，1H），7.97（d，J=5.1Hz，1H），3.93（S，3H）。