一种高纯度组胺二盐酸盐的制备

背景技术

组胺二盐酸盐是一种具有极强生理活性的物质，也是一种重要的药物中间体和药物添加剂，组胺可用来制备抗肿瘤药物，如制备抗胰腺癌的药物，表皮癌，膀胱癌，结肠癌的药物，黑色素癌和前列腺癌的药物，也可作为抗肿瘤药物的联合用药，因此，组胺及组胺类化合物的合成成了有机化学家们研究的热点问题。

目前，组胺的合成通常以廉价的组氨酸为原料，经过脱羧反应制备组胺，如最早期以2-环己烯-1-酮为催化剂，160℃脱羧，该方法需要高温160℃，并且最终产物未知杂质多，无法满足药用。

JP05255204的专利提到以苯乙酮为催化剂，二甘醇为溶剂进行反应，CN1008594A专利申请以2 ,4-二羟基苯甲酮进行脱羧，试验结果表明，产物同样含有较多未知杂质，不适合药用级别的生产。申请号为CN201010576353.8的中国专利用对甲基苯乙酮为催化剂，甲基环己醇为溶剂进行反应制备组胺，温度要求为170-175℃，通过滴加氯化氢的甲基环己醇溶剂形成二盐酸盐，较高的温度对设备提出了较高的要求，生产上存在一定难度及风险，同时也增加了能耗，另外该路线需要配制氯化氢的甲基环己醇溶液，工艺上较繁琐，且甲基环己醇价格较高，无形中大大增大了原料成本。

CN104402825A的专利公开了一种组胺二盐酸盐的合成方法，宣称通过催化剂溴化亚铜的加入，能降低脱羧温度至100-110℃，可减少未知杂质的种类和含量，提高原料的转化率，可事实证明，在100-110℃的脱羧温度下，几乎得不到目标产物，此专利的真实性值得怀疑。CN106432089A的专利公布了一种二盐酸组胺的另外一种合成方法，以组氨酸为起始原料，在碱性条件下经强氯精氧化制备出腈甲基咪唑中间体，而后经过催化氢化和成盐制备出产物，但是该方法要么需要10MPa的氢化压力，要么需要雷尼镍和水合肼合用，危险性都很高，限制了生产上此方法的采用。

因此，寻求一种反应周期短，操作简单，产率高且纯度高的组胺二盐酸盐仍是目前二盐酸组胺合成过程中的重要课题。

制备方法

向装有机械搅拌、温度计、回流装置的1000ml三口瓶中加入50克L-组氨酸、3克碳酸钠， 0.25克对甲基苯乙酮以及500克二甲基亚砜，用真空和氮气置换空气，全程通氮气保护，加热至140℃反应4小时，监测组氨酸含量小于0.5%时候停止反应，得到金黄色透明的脱羧反应液，将反应液降温至50-60℃，过滤掉不溶物，得到的滤液减压蒸去溶剂得到粘稠物，加约150克水分散，冰浴冷却下加入约60克浓盐酸中和至pH至5-6，滴加完毕，20-25℃搅拌半小时，水溶液使用约500克乙酸乙酯萃取三次，得到的水层蒸去水得到组胺二盐酸盐的粗产物。将上述得到的粗产物加入100克无水乙醇，加热至40-50℃搅拌半小时，慢慢冷至室温静置半小时，过滤，滤饼用50ml乙醇淋洗3次。滤饼真空干燥1小时，得到白色的组胺二盐酸盐49.8克，收率84%，纯度99.6%，单一杂质＜0.1％。

参考文献

[1]武汉桀升生物科技有限公司. 一种高纯度组胺二盐酸盐的合成方法:CN202011152910.3[P]. 2021-01-26.