鲁比前列素的一种制备方法

背景技术

鲁比前列素(lubiprostone)是由Sucampo Pharms(苏坎波公司)联合雅培、武田共同开发，于2006年01月在美国上市的选择性氯离子通道激活剂，通过活化位于胃肠道上皮尖端管腔细胞膜上的2型氯离子通道来促进肠液的分泌和肠道的蠕动，具有润滑肠道、软化粪便、增强胃肠道蠕动功能的作用，在临床上用于治疗成人慢性特发性便秘（CIC）、18周岁以上(含)成年女性患者伴有便秘症状的肠易激综合征(IBS-C)以及成人慢性非癌性疼痛患者因使用阿片类药物引起的便秘（OIC）。

鲁比前列素的化学名称为（-）-7-[（2R,4aR,5R,7aR）-2-（1,1-二氟戊基）-2-羟基-6-氧代八氢环戊烷并吡喃-5-基]庚酸，在原料药和制剂中该药物分子以半缩酮和酮的平衡互变形式存在。WO9927934、US2013184476A中描述了鲁比前列素的制备工艺中在还原双键及去除羧基上保护基的时候，均采用了需要一定压力的催化氢化方法，此方法的缺点在于对设备要求高、反应时间长，从而造成分子内自动脱水等副反应，收率低。

US2010056807虽然采用了对甲氧基苄酯作为羟基的保护基，但后续制备鲁比前列素的步骤仍无法避免需要使用一定压力的催化氢化，也就无法避免相应的缺点。CN103180306A中采用了新的路线，不仅没有避免加压催化氢化，而且反应步骤更加繁琐，还需要使用价格较为昂贵的二甲基叔丁基硅醚，致使该路线反应周期长，成本高，产品收率低。CN104140410A、CN103787942A虽然公开了采用钯碳常压催化反应2小时来制备鲁比前列素中间体的过程，但常压下以氢气作为氢源进行催化加氢的方法很难转化完全。

制备方法

室温条件下，向反应瓶中加入0.5g(Z)-7-[(1R,2R,3R)-2-(4 ,4-二氟-3-氧代辛基)-3-羟基-5-氧代环戊基]庚酸-5-烯苄酯和10ml甲醇，氮气保护下加入0.1g的10％Pd/C(50％H₂O)，再用10ml甲醇稀释0.7g三乙基硅烷配成溶液，将其缓慢滴入反应瓶中，滴加完毕，保持15~25℃温度反应10分钟，过滤除去钯碳，浓缩反应液后加入20ml乙酸乙酯，用20ml饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥有机层，滤液浓缩蒸干为油状物，得到鲁比前列素重0.39g，收率97.5％，产品纯度98.12％。

参考文献

[1]齐鲁制药有限公司. 一种鲁比前列酮化合物的制备方法:CN201510016123.9[P]. 2020-12-22.