一种脱氧助间型霉素的晶型制备方法

发布日期:2024/2/22 9:43:20

基本信息

脱氧助间型霉素，又称喷司他丁，英文名：PENTOSTATIN，CAS号：53910-25-1，分子量：268.269，密度：1.8±0.1 g/cm3，沸点：673.1±65.0°C at 760 mmHg，分子式：C11H16N4O4，熔点：220-225ºC，闪点：360.9±34.3°C，为白色晶体。

脱氧助间型霉素

背景技术

脱氧助间型霉素是1974年Warner-Lambert等在从土壤链霉素菌的发酵产生的发酵液中分离得到一种拟嘌呤类的抗肿瘤药，为白色结晶。1992年首先在美国上市，1998年2月美国FDA正式批准注射粉针制剂脱氧助间型霉素上市。脱氧助间型霉素通过抑制人体内的腺苷脱氨酶(ADA)活性，使肿瘤细胞大量积累脱氧腺苷和5-三磷酸脱氧腺苷(dATP)，抑制DNA或RNA的合成，最终导致了肿瘤细胞的死亡。脱氧助间型霉素近年做为治疗多毛细胞白血病(hairy cell leukemia，HCL)主要用药，由于疗效显著目前在市场运用越来越广泛，目前对其适应症的研究还在不断进行。

目前已报到的脱氧助间型霉素的制备方法有两种，微生物发酵法和化学合成法。两种制备方法各有优劣，但以微生物发酵法更为经济，现阶段国内以微生物发酵法为主。目前有三篇文献和一篇专利公开了喷司他丁晶体，针状结晶一般流动性不好，堆积密度低，难以过滤和干燥，影响制剂加工的可操作性；此外，针状结晶需要经过粉碎才能用于固体剂型的药物制剂，而粉碎对晶型会构成破坏，不利于晶型的稳定性及制剂的储存稳定性。因此，有必要开发物理化学性能良好，且具有优良制剂运用前景的脱氧助间型霉素晶型以满足作为药物的严苛需求。

制备方法

将脱氧助间型霉素粗品0.2g（HPLC纯度>95%）溶于12mL甲醇中，升温至55℃，溶解，过滤，搅拌下加入120ml乙酸甲酯，30℃析晶8h，控制搅拌速度为170rpm/min，过滤，35℃真空干燥，得0.14g块状晶体，易于过滤，HPLC检测纯度为99.1%。经测X-射线粉末衍射图谱（XRD），确认为脱氧助间型霉素晶型Ⅰ。