BAY87-2243(HIF抑制剂)

背景^[1-7]

BAY87-2243(HIF抑制剂)是一种有效的选择性hypoxia-inducible factor-1(HIF-1)抑制剂。BAY87-2243抑制HIF-1的报道基因活性和CA9蛋白表达，IC50分别为0.7 nM和2 nM。在低氧肺癌H460细胞中，BAY 87-2243抑制HIF靶点基因表达，并抑制HIF-1α蛋白质积累。在葡萄糖消耗下，BAY 87-2243通过干扰线粒体功能抑制细胞增殖。

在H460异种移植小鼠模型中，BAY87-2243(4毫克/千克口服)降低肿瘤重量，HIF-1α蛋白质，以及HIF-1靶点基因表达水平。HIF是由HIF1A基因编码的异二聚体转录因子缺氧诱导因子1（HIF-1）的亚基。它是一种基本的螺旋-环-螺旋PAS结构域含蛋白，被认为是细胞和发育对缺氧反应的主要转录调节因子。

HIF1A的失调和过度表达通过缺氧或遗传变异与癌症生物学以及许多其他病理生理学密切相关，特别是在血管形成和血管生成，能量代谢，细胞存活和肿瘤侵袭的领域。HIF1是异二聚体碱性螺旋-环-螺旋结构，其由HIF1A，α亚基（该蛋白）和芳烃受体核转位蛋白（Arnt），β亚基组成。HIF1A在C末端附近含有碱性螺旋-环-螺旋结构域，随后是两个不同的PAS（PER-ARNT-SIM）结构域和PAC（PAS相关的C-末端）结构域。HIF1A多肽还含有核定位信号基序，两个反式激活结构域CTAD和NTAD，以及可抑制CTAD和NTAD转录活性的介入抑制结构域（ID）。

通过选择性剪接形成总共三种HIF1A同种型，然而选择同种型1作为规范结构，并且是结构和功能中最广泛研究的同种型。转录因子HIF-1在哺乳动物对全身氧水平的细胞反应中起重要作用。HIF1A活性受许多翻译后修饰调节：羟基化，乙酰化和磷酸化。HIF-1被已知诱导的超过60个基因，包括转录VEGF和促红细胞生成素中涉及的生物过程，如血管生成和红细胞生成，这有助于促进和增加氧气输送到缺氧区域。

HIF-1还诱导参与细胞增殖和存活以及葡萄糖和铁代谢的基因的转录。根据其动态生物学作用，HIF-1通过经历构象变化，并与缺氧反应基因的启动子的区域HRE联营诱导转录响应全身氧水平。HIF1A稳定性，亚细胞定位以及转录活性尤其受氧水平的影响。α亚基与β亚基形成异二聚体。在常氧下条件，VHL介导的泛素蛋白酶途径迅速降解HIF1a;然而，在缺氧条件下，HIF1A蛋白降解被阻止，HIF1A水平积累与HIF1B结合，在靶基因上发挥转录作用酶脯氨酰羟化酶（PHD）和HIF脯氨酰羟化酶（HPH）参与特异性后HIF1A脯氨酸残基（ODD结构域内的P402和P564）的翻译修饰，其允许VHL与HIF1A结合。

氧传感器双加氧酶PHD的酶活性取决于氧水平，因为它需要氧作为其主要底物之一转移到HIF1A的脯氨酸残基。然后识别HIF1A的羟基化脯氨酸残基并将其埋藏在von Hippel-Lindau肿瘤抑制蛋白（VHL）的疏水核心中，该蛋白本身是泛素连接酶的一部分。HIF1A脯氨酸残基的羟基化也调节其在缺氧条件下与共活化剂结合的能力。

应用^[8][9]

BAY87-2243(HIF抑制剂)可用于自身免疫性脑脊髓炎治疗作用的研究：

HIF-1的特异性抑制剂BAY 87-2243,将其应用于EAE的治疗,希望可以抑制Th17细胞的生成,增加Treg细胞的生成。BAY 87-2243通过特异性抑制HIF-1,调整Th17/Treg细胞的分化平衡,发挥对EAE的治疗作用。全文总结通过上述两部分的研究,我们分别评估了TGF-β1-BM-NSC和BAY 87-2243对EAE的治疗作用,实验结果显示TGF-β1-BM-NSC和BAY 87-2243都可以延缓、减轻EAE的症状,促进EAE小鼠神经功能的恢复,这对于MS的治疗是十分有价值的。

参考文献

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