N-BOC-3-羟基哌啶的合成

介绍

N‑Boc‑3‑羟基哌啶（1-Boc-3-hydroxypiperidine）是一种重要的医药中间体，广泛应用于镇痛、抗精神病、抗肿瘤药物等的合成，如可用于抗肿瘤药物依鲁替尼、夫拉平度、抗疟疾药物常山碱和异常山碱等的合成。

N-BOC-3-羟基哌啶

合成

以往合成方法的缺点

相关文献(Organic Letters,2009,11(6),1245‑1248)报道，在以磨碎的野生胡萝卜根作为生物催化剂的条件下，可以将N‑叔丁氧羰基‑3‑哌啶酮还原制备(S)叔丁氧羰基‑ 3‑羟基哌啶，但此方法得到的产物有光学纯度不高等问题，不适用于工业放大生产。 CN105420307A中公开了一种以羰基还原酶为催化剂，以葡萄糖脱氢酶GDH、葡萄糖、氧化型辅酶NADP+为优选的辅酶体系，酶催化转化N‑叔丁氧羰基‑3‑哌啶酮制备N‑ 叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶的方法。该方法转化率高，产物的对映体过量值可达99.5％， CN105274160A公开了一种以醇脱氢酶为催化剂，在NADH为辅酶体系的情况下，将N‑叔丁氧 羰基‑3‑哌啶酮不对称还原制备(S)‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶的方法。最终对底物的转化率 可达99.3％，产物的对映体过量值为100％。采用酶催化方法不对称还原叔丁氧羰基‑3‑哌 啶酮反应操作简单易行、绿色环保，具有良好的应用价值。

CN106520856A公开了一种利用来源于细长聚球藻的酮还原酶催化N‑叔丁氧残基‑ 3‑哌啶酮不对称还原制备N‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶。该发明选取NADP为辅酶体系，其中酮还原酶由基因工程菌发酵所得，该方法转化率高，产物的对映体过量值可达99.5％，具 有重要的工业应用价值。

CN103571908A中选取了市场上可购得的酮还原酶KRED198将外消旋的N‑叔丁氧羰基‑3‑哌啶酮还原为手性(S)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶，其反应条件温和，但是存在价格高和后处理繁琐等问题。

虽然如上所述一些现有技术中用采用生物酶催化的方法制备N‑Boc‑3‑羟基 哌啶具有转化率高，产物的对映体过量值高的优势，但是其使用的生物酶价格较高，对其工业应用具有一定局限性。目前，对于光学活性的N‑Boc‑3‑羟基哌啶可通过化学法或酶促生物法得到，但是，采用化学法合成的产物大多为对消旋‑3‑羟基哌啶或着在合成过程中N‑Boc‑3‑羟基哌啶需进行拆分，而拆分方法的局限性在于收率较低，且分离提取也较为复杂，不利于工业化生产。而采用生物法以酶催化为主要方法，通过生物催化羰基不对称还原，其最大理论收率及对映体过量值在100％，且反应体系简单、绿色环保，是手性醇生产的重要方法之一。 而采用羰基还原酶催化N‑Boc‑3‑哌啶酮得到N‑Boc‑3‑羟基哌啶的方法中，生物催化得到的终产物光学纯度主要依赖于羰基还原酶的手性选择性，因此，对于羰基还原酶的选择是关键性的因素之一。虽然，现有的也有报道采用羰基还原酶进行生物催化的报道，但酶的来源及制备方法上仍存在局限性。

新合成方法

(1)2‑氯乙基溴化镁格式试剂的制备。1‑溴‑2‑乙烷(177.5g，1.25mol)与四氢呋喃 500m L的混合液，备用。氮气保护下依次加入镁条29.16g(1.2mol)，四氢呋喃300mL，一粒碘，滴加20mL上 述配制好的1‑溴‑2‑氯乙烷四氢呋喃溶液。缓慢加热至回流。当反应夜色变浅褪去，滴加剩余的1‑溴‑2‑氯乙烷四氢呋喃溶液。滴毕，继续保温回流反应2小时。冷却至室温，得到的2‑ 氯乙基溴化镁格式试剂，氮气保护备用。将(S)‑环氧氯丙烷(92.5g，1mol)与无水四氢呋喃500mL搅拌混合，冷却至‑50℃， 滴加上述制备的2‑氯乙基溴化镁格式试剂(251.3g，1.5mol)。反应放热。控制滴加速度使反应温度不高于‑40℃。滴毕，保温反应2小时。关闭冷冻，自然升温至室温。然后滴加400克的饱和氯化铵水溶液。室温搅拌1小时，反应液用二氯甲烷萃取，每次用500mL，萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到淡黄色液体116.66g (S)‑1,5‑二氯‑2‑戊醇，纯度98.33％，收率74.33％；(2)步骤(1)得到的(S)‑1,5‑二氯‑2‑戊醇(157.2g，1mol)在与二氯甲烷600mL搅拌 混合，冷却15℃，分批加入氢氧化钠(44g，1.1mol)，控制温度不高于25℃。加毕，25℃搅拌反应1小时，过滤，滤液用300毫升纯净水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，高 真空蒸馏得到无色液体110.38g(S)‑5‑氯‑1,2‑环氧戊烷，纯度99.32％，收率91.6％。(3)步骤(2)得到的(S)‑5‑氯‑1,2‑环氧戊烷(120.5g，1mol)与7mol/L的甲醇氨溶液1.5L混合，密闭加热至60℃下，反应釜内压力逐步上升至1.8MPa，保温持续反应10小时。 停止加热，冷却至室温，压力下降至常压。加入40克氢氧化钠，搅拌1小时。减压蒸馏除去甲 醇和过量的氨。加入500毫升水，二氯甲烷萃取，每次用500mL，萃取3次。合并有机相，无水硫 酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到淡黄色液体67.15g(S)‑3‑羟基哌啶， 纯度98.78％，收率66.52％。(4)步骤(3)得到的(S)‑3‑羟基哌啶(101g，1mol)与饱和碳酸氢钠溶液(1L)和BOC酸酐(258g,1.2mol)，室温搅拌4h。用二氯甲烷(500ml×3)萃取反应液，合并有机相，无水硫 酸钠干燥，过滤。滤液浓缩至干，加入250克乙酸乙酯加热至60℃完全溶解。降温至室温，加 入150克石油醚，降温至0‑5℃搅拌过夜。有大量白色结晶析出。低温过滤，真空室温干燥，得 202.6g产物N‑BOC‑3‑羟基哌啶，纯度99.29％，收率96.47％[1]。

制备方法合成路线短，工艺副反应少，合成收率高，产品质量好，便于纯化，原材料易得、价格低廉，并且反应条件温和，反应安全性高，制备方法环保，简单实用，克 服了现有技术中一些方法中反应危险性高、环保压力大的缺点，适用于工业化批量生产。

参考文献

[1]李舸,刘婷,李海林等.一种(S)-N-BOC-3-羟基哌啶的制备方法[P].上海市:CN110759853B,2023-06-13.