甲基泼尼松的应用与合成

介绍

甲基泼尼松(Meprednisone)的化学名称为16β-甲基-17α，21-二羟基孕甾- 2，4-二烯-3，11，20-三酮，是第二代甾体类糖皮质激素药物。它是一种有机化合物，分子式为C22H30O5，具有较强的抗炎作用。

图一 甲基泼尼松

应用

甲基泼尼松在临床上主要用于原发及继发 性肾上皮质功能减退、脑水肿、风湿病、急性支气管炎、皮肤病、红斑狼疮、肿瘤化疗引起的 恶心、呕吐等许多疾病的治疗，副作用低，效果好，市场前景广阔。

合成

以往方法的缺点

公开号为CN107312052A的中国专利申请公开了一种甲基泼尼松的制备方法，其以 16β-甲基-9(11)-环氧-17α，21-二羟基孕甾-2，4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(简称为醋酸 DB-11)为原料，经与氢溴酸反应进行9,11位溴羟化，得到中间体Ⅰ(9a溴-16b甲基-醋酸泼尼松龙)；中间体Ⅰ再用缚酸剂和钯碳催化氢化脱溴、精制得到中间体Ⅱ(16b甲基-醋酸泼尼松龙)；中间体Ⅱ再与强氧化剂反应生成中间体Ⅲ(醋酸甲基泼尼松)；中间体Ⅲ再经过水解， 得到甲基泼尼松Ⅳ。具体合成路线如下：

图二 甲基泼尼松的合成

脱溴步骤采用碳酸铵、醋酸铵等缚酸剂，从而产生大量高氨氮废水和 含钯碳的危废物；同时，氧化步骤采用甲苯等有机溶剂，从而产生大量含甲苯废水，对环境 污染较严重。特别是，上述四步合成甲基泼尼松收率仅为52-55％，工艺过程繁琐，周期较长，废水 量较大，不符合当前绿色环保的经营理念[1]。

新合成方法

甘红星[2,3]提供一种甲基泼尼松及其中间体的制备方法，该制备方法高效、绿色、环保，甲基泼尼松产品的HPLC含量达到99％以上，收率80％以上。具体步骤如下：

1、制备化合物Ⅰ：在氮气保护下，将20g醋酸DB-11、200mL乙酸乙酯，10mL冰醋酸、20g氢溴酸(质量含 量40％)加入到反应瓶中，保温于25℃左右搅拌反应4-6小时，TLC检测反应终点。反应结束后，将反应产物静置分层，分出下层水相，上层有机相用30mL饮用水水 洗，静置分层，分出下层水相，有机相即为含中间体化合物Ⅰ的体系。2、制备化合物Ⅲ：在氮气保护下，向上述有机相中加入10ml乙二醇和10ml原甲酸三乙酯，搅拌升温 溶解，控制温度在75℃左右，回流反应8h以上，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测至原料反应彻底，结束反应。将上述反应产物降温至20℃左右，随后加入30mL盐酸溶液(质量含量15％)，搅拌 5h以上，HPLC跟踪检测，至单杂≤1.5％，减压浓缩反应液，回收溶剂，过滤，滤饼干燥10h，得 到18.4g中间体化合物Ⅲ(醋酸甲基泼尼松)；经检测，HPLC含量为97.38％，收率为92％。将0.3g氢氧化钠和0.45g碳酸钾溶解于20mL水中，搅拌至完全溶解后，得到混合碱液；备用。在氮气保护下，向反应瓶中加入15g上述制备的化合物Ⅲ，加入75mL甲醇和75mL二氯甲烷，搅拌降温至0℃左右，缓慢滴加上述制备的混合碱液，20-30分钟滴加完毕，控制温度5℃左右反应60min以上，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测原料反应彻底，结束反应。 向反应产物中加入冰乙酸中和至pH值为6-7，减压浓缩反应液，过滤，滤饼干燥 10h，得到12.6g甲基泼尼松(化合物Ⅳ)；经检测，HPLC含量为99.28％，收率为84％。

制备方法高效、绿色、环保，该方法 操作简单，适合应用于工业生产；经测试，本发明制备方法的产品甲基泼尼松HPLC的含量达到99％以上，收率达到80％以上。

参考文献

[1]王海波,王瑞玲,李合兴等. 一种甲基泼尼松及其中间体的制备方法[P]. 河南省: CN113493484A, 2021-10-12.

[2]甘红星,胡爱国,谢来宾等. 甲基泼尼松的制备方法[P]. 湖南省: CN106518944B, 2018-03-13.

[3]甘红星,左前进,胡爱国等. 一种甲基泼尼松的制备方法[P]. 湖南: CN107312052A, 2017-11-03.