硝酸咪康唑的一种制备方法

背景技术

硝酸咪康唑，化学名为1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-[（2，4-二氯苯基）甲氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸盐；分子式为C₁₈H₁₄Cl₄N₂O·HNO₃，分子量479.15。硝酸咪康唑是一种使用较为普遍的氮唑类抗真菌药物，主要用于治疗由真菌引起的各类癣病如足癣、体股癣等。

硝酸咪康唑的合成主要有两条路线，路线一是将2，4-二氯苯乙酮的羰基还原，然后与咪唑的氮原子烷基化，最后与2，4-二氯苄基氯进行氧烷基化反应；路线二是2，4-二氯-2'-氯代苯乙酮与咪唑进行氮原子的烷基化，然后再将羰基还原为羟基，最后再与2，4-二氯苄基氯进行氧原子上的烷基化反应。路线一是比较成熟的工业化路线，但是存在两大问题。首先还原反应这一步的副反应较多，影响反应收率；另外2，4-二氯-2'-氯代苯乙酮中的羰基氯本身具有很高的化学反应活性，如果先将羰基还原成醇，甲基氯的化学活性会大大的降低，不易与咪唑进行氮原子的烷基化反应。根据国内外已报道的文献，按照路线一的方法硝酸咪康唑的全合成收率在38.6%-49.3%之间。路线二收率低，另外反应原料2,4-二氯-2'-氯代苯乙酮比较活泼，稳定性不好而不易于被工业化生产所使用，而且制备该原料的条件苛刻，试剂昂贵，并且具有强烈的刺激性气味，毒性也很大。按照路线二的方法合成硝酸咪康唑的总收率为19.3%。

制备方法

在500毫升三口烧瓶中，依次加入2，4-二氯-2’-氯代苯乙醇22.6克（0.1摩尔），咪唑8.2克（0.12摩尔），2，4-二氯苄基氯23.5克（0.12摩尔）和1-甲基-3-丁基咪唑六氟磷酸盐离子液体163克，在50℃反应5小时。反应结束后，反应液温度降到室温（25℃），用体积浓度40%的硝酸水溶液调反应体液的pH值为1后，静置分层，取下层回收离子液体，取上层水层，减压浓缩至固体析出，取浓缩物放置冷却至室温得到硝酸咪康唑盐粗品，最后用无水乙醇重结晶，得到白色固体硝酸咪康唑纯品34克，收率71%（以2,4-二氯-2’-氯代苯乙醇物质的量计）。HPLC分析含量为≥99%。熔点179～183℃。

参考文献

[1]浙江工业大学. 一种硝酸咪康唑的制备方法:CN201510027502.8[P]. 2015-05-13.