YM155(Sepantronium Bromide)(Survivin抑制剂)

背景^[1-6]

YM155(Sepantronium Bromide)(Survivin抑制剂)是一种有效的survivin抑制药，通过抑制Survivin启动子活性而发挥作用，在HeLa-SURP-luc和CHO-SV40-luc细胞中IC50为0.54 nM；对SV40启动子活性抑制作用不显著，能够轻微抑制Survivin与XIAP相互作用。Phase 2。YM155 30μM时对SV40作用效果也不大。在p53缺陷的PC-3和PPC-1人类HRPC细胞中，通过抑制survivin基因启动子的转录，YM155显著抑制内源性survivin的表达。相反，YM155 100 nM时对c-IAP2,XIAP,Bcl-2,Bcl-xL,Bad,α-actin,及β-tubulin的蛋白表达仍没抑制效果。

YM155作用于人类癌细胞系包括PC-3和PPC-1，使细胞发生凋亡，伴随着caspase-3活性上升。YM155有效抑制人类癌细胞系(突变p53或短小p53)包括PC-3,PPC-1,DU145,TSU-Pr1,22Rv1,SK-MEL-5及A375，IC50值为2.3到11 nM。另外，YM155增强NSCLC细胞对γ-射线的敏感性。YM155和γ-射线联用，增强凋亡细胞数和caspase-3活性。YM155推迟修复放射诱导核DNA断裂的双链。

YM155按3和10 mg/kg皮下注射前列腺移植瘤，结果显示YM155完全抑制PC-3的肿瘤生长，但是重量没有降低，血细胞数也没有下降。药物动力学分析显示YM155作用于肿瘤组织效果很明显。而且，YM155按5 mg/kg作用于PC-3常位移植瘤时肿瘤抑制率达80%。YM155和γ-射线联用作用于携带H460或Calu6移植瘤的裸鼠，显示出强抗癌活性。

YM155通过抑制Survivin启动子活性而发挥作用，IC50为0.54 nM；对SV40启动子活性抑制作用不显著，对Survivin与XIAP相互作用抑制效果微弱。Phase 1/2。YM155 30μM时对SV40作用效果也不大。在p53缺陷的PC-3和PPC-1人类HRPC细胞中，通过抑制survivin基因启动子的转录，YM155显著抑制内源性survivin的表达。相反，YM155 100 nM时对c-IAP2,XIAP,Bcl-2,Bcl-xL,Bad,α-actin,及β-tubulin的蛋白表达仍没抑制效果。

应用^[7][8]

YM155(Sepantronium Bromide)用于研究肿瘤细胞化疗增敏研究：

YM155,survivin靶向抑制剂,其能显著下调乳腺癌细胞中survivin的表达。因此,我们推测YM155可能通过抑制survivin来促进肿瘤细胞凋亡,增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,在肿瘤细胞的生存及恶性肿瘤的治疗中起到重要作用。

目的:通过体外细胞学等实验检测YM155对4种不同生物学特性的肿瘤细胞系(2种肺癌细胞及2种乳腺癌细胞)的促凋亡作用,以及检测YM155是否增强肿瘤细胞对化疗药物紫杉醇(Paclitaxel,PAC)的敏感性,并阐述不同肿瘤细胞对YM155敏感性不同的可能原因及其机制。

YM155与化疗药物紫杉醇均抑制肿瘤细胞增殖诱导其凋亡,而YM155与紫杉醇联合使用时所表现出的促进凋亡作用明显优于单独使用紫杉醇;2.YM155对肿瘤细胞的杀伤作用呈现浓度依赖性,随着浓度的增加对肿瘤细胞的杀伤作用也增加。并且p53状态不同的肿瘤细胞对YM155的敏感性也不同,p53野生型的肿瘤细胞对YM155的敏感性要低于p53突变型或p53缺失型的肿瘤细胞;3.P53状态不同的肿瘤细胞对YM155所产生的诱导MDM2的作用并不相同。在低浓度YM155的刺激下,P53野生型肿瘤细胞中MDM2转录水平上升,YM155作为survivin的靶向抑制剂仍可特异性降低survivin的表达。

参考文献

[1] zquez-Mellado MJ,et al.Erythropoietin promotes expression of survivin via STAT3 activation and reduces sensitivity to cisplatin in cervical cancer cells,Oncol Rep,2018,Nov 27 30483799

[2] MASAHIRO YAMAMOTO,et al.AS602801,an Anticancer Stem Cell Candidate Drug,Reduces Survivin Expression and Sensitizes A2780 Ovarian Cancer Stem Cells to Carboplatin and Paclitaxel,Anticancer Res,2018,Dec 38(12)6699-6706 30504379

Ahn MR,et al.Both triazolyl ester of ketorolac(15K)and YM155 inhibit the embryonic angiogenesis in ovo(fertilized eggs)via their common PAK1-survivin/VEGF signaling pathway,Drug Discov Ther,2017,11(6):300-306 29332887

[3] MASAYA MINODA,et al.Antitumor effect of YM155,a novel small-molecule survivin suppressant,via mitochondrial apoptosis in human MFH/UPS,Int J Oncol.,2015,Sep;47(3):891-899 26166250

[4] Radiosensitizing effect of YM155,a novel small-molecule survivin suppressant,in non-small cell lung cancer cell lines.Iwasa T,et al.Clin Cancer Res.2008 Oct 15;14(20):6496-504.PMID:18927289.

[5] YM155,a novel small-molecule survivin suppressant,induces regression of established human hormone-refractory prostate tumor xenografts.Nakahara T,et al.Cancer Res.2007 Sep 1;67(17):8014-21.PMID:17804712.

[6] Targeting Survivin with YM155 (Sepantronium Bromide): A novel therapeutic strategy for paediatric acute myeloid leukaemia[J] . Amanda M. Smith,Erica B. Little,Andjelija Zivanovic,Priscilla Hong,Alfred K.S. Liu,Rachel Burow,Caedyn Stinson,Andrew R. Hallahan,Andrew S. Moore.  Leukemia Research . 2015 (4)

[7] New treatment strategies for patients with triple-negative breast cancer[J] . Cornelia Liedtke,Achim Rody.  Current Opinion in Obstetrics and Gynecology . 2015 (1)

[8] 侯骊坤. YM155在肿瘤细胞化疗增敏中的作用及机制研究[D].天津医科大学,2016.