连续流微通道反应器制备2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的方法

基本信息

2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯，英文名：2,3,4,6-Tetrakis-O-trimethylsilyl-D-gluconolactone，CAS号：32384-65-9 ，分子量：466.865，密度：1.0±0.1 g/cm3，沸点：417.2±45.0°C at 760 mmHg，分子式：C18H42O6Si4，闪点：171.3±24.3°C，无色到淡黄色到黄褐色油状物，于2-8℃干燥密封惰性气体下保存。

背景技术

恩格列净是德国Boehringer Ingelheim公司研发的一种选择性2型钠葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂，于2014年8月获FDA批准用于治疗2型糖尿病。目前，制备恩格列净的方法，由于合成工艺路线较为繁琐、反应条件苛刻不易达到、起始物料不易获取等原因，导致得到的恩格列净产品收率不高且质量不稳定。2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯作为恩格列净的关键中间体，目前其合成方法大多仍采用传统方式。该中间体主要合成方法就是在葡萄糖酸内酯上TMS保护的方法，常用上TMS保护基方式，比如： US20020137903/CN101628905B采用三甲基氯硅烷上保护，该试剂也是最常用、报道最多的方法。文献Carbohydrate Research Volume 194 Pages 1‑19 Journal 1989中采用三甲基硅咪唑上保护，上述的2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯制备工艺中，以第一种较为完善， 可制得符合标准的2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯。

但1,5‑葡萄糖酸内酯与三甲基硅基保护基反应制得2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯仍存在较大问题，现有的氯化反应装置均为间歇式反应装置，存在反应效率低、时间长、能耗高、产品转化率低、杂质多等问题。除此之外，且不能连续生产，生产能力有限， 降低了市场竞争力。

现有2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯生产工艺均为间歇式，采用釜式反应‑分离‑精馏纯化的方式，单釜反应后分离反应时间长、操作复杂且副产杂质较多；在生产工艺以及控制反应条件方面存在诸多技术难题待解决，2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯连续化生产未见报道。

目前，2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯市场需求量持续上涨，因此，上述制约2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯生产的问题亟需得到解决。

制备方法

1）将100g 1,5-葡萄糖酸内酯加入500ml氯仿中，搅拌下降温至5~10℃，保温放置，得到A试液，约600ml。

2）将2.8g碘用10ml氯仿溶解，得到B试液，约11ml。

3）将B试液于5~10℃滴加到A试液中，混合后得到C试液，约610ml。

4）将361g六甲基二硅氮烷（4当量）用800ml氯仿稀释后，得D试液，约1000ml。

5）将1000ml氯仿放在微通道反应器出口处搅拌，控温30~35℃。

6）配置10g乙酸和100g水溶液，控温5～10℃，放在微通道反应器出口处氯仿的下游。

7）将微通道反应器提前升温至58℃；反应压力：0.3～0.8Mpa；停留时间80秒；

8）用进料泵将C/D两种试液同时打入微通道反应器中，进料速度分别为C溶液12mL/min、D溶液20mL/min。C、D两种试液50min后全部物料反应进完，试液在微通道反应器中的反应时间约80s。通过反应器后流入搅拌下的氯仿溶液(30℃)中稀释后，再流入乙酸水溶液(10℃)淬灭。

9）将淬灭反应后的体系分液，所得有机相用1M磷酸二氢钠水溶液洗涤两次；有机相转移到蒸馏反应器中，降温20~25℃，滴加三乙胺调节pH6~7。

10）将调节pH后的有机相减压浓缩掉部分低沸点溶剂；得到含有氯仿的2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯体系；将得到物料蒸馏提纯，即得2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯。产品最终收率85%，纯度98%。

参考文献

[1]江苏阿尔法药业股份有限公司. 连续流微通道反应器制备2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的方法:CN202110568737.3[P]. 2021-09-10.