一种(S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐的合成方法

背景技术

(S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐，英文名：2-Methyl-L-proline hydrochloride，CAS号：1508261-86-6，分子量：165.618，分子式：C₆H₁₂ClNO₂。(S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐是艾伯维抗癌药维利帕尼Veliparib（ABT-888）的重要中间体，是一种有效的聚ADP核糖聚合酶（PARP）-1和PARP-2抑制剂。目前该药物正在美国进行临床试验用于不同肿瘤的治疗，其中包括去年刚启动的2项Ⅲ期关于乳腺癌的临床试验。第一项是维利帕尼（Veliparib）与化疗药物卡铂(CBP)联合用于早期、三阴性乳腺癌的安全性和有效性，这项临床试验分为三组，将进行Veliparib+卡铂或安慰剂+卡铂与标准新辅助化疗的对比（NCTO2032277）。第二项是维利帕尼（Veliparib）与化疗联合用于治疗乳腺癌，这项研究将在HER2阴性、BRCA1/2阳性乳腺癌患者身上对比Veliparib与化疗药物紫杉醇和卡铂联合用药与单纯化疗的效果（NCT02163694）。

目前(S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐文献报道的合成方法有以下几种：

第一种合成方法是以5-氯-2-戊酮和氰化钠为原料合成混旋的2-甲基脯氨酸再通过(S)-2-甲基苄胺拆分得到(S)-2-甲基脯氨酸再与盐酸成盐得到产物(S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐。此方法需用到氰化钠，剧毒，危险性太大，另外用(S)-2-甲基苄胺拆分收率太低。

第二种合成方法是以3-甲基苯丁酮为原料，溴代后与Boc保护的(L)-2-氨基丙酸钾合成(R)-3-甲基-1-氧代-1-苯基丁-2-基（叔丁氧基羰基）-D-丙氨酸和（S）-3-甲基-1-氧代-1-苯基丁-2-基（叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸混旋物，再与1，3-二碘丙烷反应后盐酸水解得到产物(S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐。此方法反应过程复杂，且用到溴素，严重污染环境。

本文将介绍的合成方法以L-脯氨酸(2)为起始原料(此原料价格便宜，市场上大量供应)，与三氯乙醛水合物环合后再进行甲基化反应，得到(S)-7-甲基-3-（三氯甲基）四氢-1H，3H-吡咯并[1，2-C]恶唑-1-酮(4)，最后盐酸水解得到产物(S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐(1)，此方法采用不对称合成，收率较高。

合成方法

1、3-（三氯甲基）四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-C]恶唑-1-酮(3)的制备

将甲苯（3L），冰醋酸（300mL），L-脯氨酸（300g,2.6mol）和三氯乙醛水合物（647g,3.9mol)加入到反应瓶中，升温至回流分水，反应8小时，反应基本完全，70℃减压蒸馏出溶剂，残留物用石油醚乙酸乙酯重结晶得到白色固体3-（三氯甲基）四氢-1H，3H-吡咯并[1，2-C]恶唑-1-酮(3)516g，收率81%。

2、（S）-7-甲基-3-（三氯甲基）四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-C]恶唑-1-酮(4)的制备

将3-(三氯甲基）四氢-1H，3H-吡咯并[1,2-C]恶唑-1-酮（49.5g,0.202mol）和四氢呋喃（300mL）加人到反应瓶中，液氮降温至-70℃，滴加二异丙基氨基锂（41.7g,0.389mol）/四氢呋喃（150mL）溶液，控温-70℃~-60℃，约1小时滴加完，加完后继续搅拌反应1小时，滴加碘甲烷（75g,0.528mol）/四氢呋喃（200mL）溶液，加完后继续搅拌反应4小时，反应完毕后，升温至-30℃，加入氨水（300mL），搅拌半小时，分液，有机层水洗一次，减压浓缩后得油状物（S）-7-甲基-3-（三氯甲基）四氢-1H，3H-吡咯并[1,2-C]恶唑-1-酮(4)44.7g，收率：85%。

3、（S）-2-甲基脯氨酸盐酸盐(1)的制备

将(S)-7-甲基-3-(三氯甲基）四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-C]恶唑-1-酮（40g,0.155mol），甲苯（200mL）和盐酸（50mL）加入反应瓶中，搅拌加热至80℃，保温搅拌反应4h，减压浓缩至干，残留物加人200mL丙酮打浆1h，抽滤得到白色固体(S）-2-甲基脯氨酸盐酸盐(1)15.8g，收率79%。

参考文献

[1]孙远东. (S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐的合成[J]. 安阳师范学院学报,2019(5):17-19. DOI:10.3969/j.issn.1671-5330.2019.05.006.