吡哆醇盐酸盐的药理作用及应用

背景及概述^[1]

B吡哆醇又名吡哆醇或抗糙皮病维生素，学名2-甲基-3-羟基-4，5-二羟甲基吡啶，俗名吡哆醇盐酸盐，通常用其盐酸盐为制剂，白色或微黄色结晶性粉末，熔点204—206℃(分解)。溶于水、乙醇和丙酮，微溶于乙醚。有酸苦味，在空气中稳定，遇日光渐变质，易升华。与氯化铁作用呈红棕色。存在于米糠、蔬菜、酵母、糖蜜、脂肪等中。可由甲氧基乙酸甲酯、丙酮与氰乙酸乙酯等合成。用于妊娠呕吐、放射病呕吐、异烟肼中毒及抗肿瘤药物胃肠道反应的防治，有时也用作糙皮病和他种营养不良的辅助治疗。

制剂规格与pH值^[2]

注射液：1mL∶25mg；1mL∶50mg；2mL∶100mg。pH(50mg/mL)：3.8。

药理作用及应用^[2，4]

吡哆醇盐酸盐在体内与ATP经酶作用生成具有生理活性的磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺，是某些氨基酸的氨基转移酶、脱羧酸及消旋酶的辅酶，参与许多代谢过程。适用于吡哆醇缺乏的预防和治疗，防治异烟肼、环丝氨酸中毒；也可用于妊娠、放射病及抗癌药所致的呕吐、脂溢性皮炎等。亦可减轻秋水仙碱的毒性。

(一)在急症医学中的应用

吡哆醇参与氨基酸代谢，与中枢神经递质γ-氨基丁酸(gammaaminobutyricacid，GABA)的合成有关，具有一定的解毒和解痉作用，近年来常被应用于急症的抢救。在综合治疗的基础上，采用大剂量吡哆醇联合20AA复方氨基酸的新疗法，救治溴敌隆、毒鼠强等鼠药中以及创伤所致凝血障碍的出血患者，均取得了很好的疗效。静脉滴注大剂量吡哆醇可显著提高小儿惊厥患儿的治疗总有效率，因此值得在临床推广使用。结核病患者在使用异烟肼治疗时。若不同时应用吡哆醇，可能会引起异烟肼中毒，表现为糙皮病的典型病症、普通疾病的典型皮肤病和肠道疾病症状；对于急重度异烟肼中毒，也可采用静脉注射大剂量吡哆醇的方法救治。此外，大剂量补充维生素B6(50～100mg/d)可以提高危重病患者的免疫应答水平。

(二)在心血管疾病中的应用

吡哆醇对一些心血管疾病患者有益。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是甲硫氨酸代谢的中间代谢产物，血浆中的Hcy水平异常升高时可损害内皮细胞和血管，是多种心血管疾病的风险因素。吡哆醇可促进内皮细胞一氧化氮(nitricoxide，NO)的生物合成，降低血浆中的Hcy水平，常与叶酸联合治疗同型半胱氨酸血症及与之伴随的冠心病、高血压、脑梗死等一系列心脑血管疾病。

(三)在妇科疾病中的应用

吡哆醇是GABA和5-羟色胺合成的辅酶，可降低神经兴奋性，使子宫平滑肌松弛，因而可有效治疗女性原发性痛经，且具有副作用小，成本低的优点。吡哆醇也常常和其他药物组合成复方制剂，如Diclegis(琥珀酸多西拉敏-盐酸吡哆醇，为一种口服缓释片)对妊娠期女性的恶心和呕吐有效，具有良好的耐受性。大剂量吡哆醇还可改变局部循环障碍，减少哺乳期妇女的乳汁，可用于回乳或缓解急性乳腺炎。此外，吡哆醇对经前综合征、高催乳素血症围绝经期综合征等妇科疾病也有一定的治疗作用。

(四)对吡哆醇

依赖性癫痫的治疗小儿吡哆醇依赖性癫痫是由于先天性代谢缺陷所致的吡哆醇缺乏症，患儿对常规抗癫痫药不敏感，需终生服用药理剂量的吡哆醇。患儿可口服吡哆醇25～200mg/d，推荐剂量为500mg/d。对于那些对吡哆醇无反应的吡哆醇依赖性癫痫症患者，可用5-磷酸吡哆醛进行治疗。

(五)其他

尚可见吡哆醇被用于治疗腕管综合征、儿童自闭症、寻常性痤疮、白细胞减少症等疾病的报道。维生素B6还可预防卡培他滨所致的手足综合征］。

用法用量^[2]

皮注、肌注或静脉给药：每次50～100mg，一日1次。用于环丝氨酸中毒的解毒时，一日300mg或300mg以上。用于异烟肼中毒解毒时，每克异烟肼给1g吡哆醇静注。

适宜溶剂^[2]

静注：50～300mg溶于5%葡萄糖注射液20～40mL；静滴：1000mg溶于5%～10%葡萄糖注射液250～500mL。

给药速度^[2]

静注：4～6min；静滴：2～3h。

稳定性^[2]

碱性、高温、光线可加速吡哆醇失活。

不良反应^[2]

大量应用可引起严重神经感觉异常，进行性步态不稳至足麻木、手不灵活，停药后可缓解，但仍软弱无力。

禁忌/慎用证^[2]

同时使用左旋多巴治疗的患者及婴儿惊厥者慎用。

药物相互作用^[2]

吡哆醇降低左旋多巴治疗帕金森病的疗效，但对卡比多巴无影响。

注意事项^[2]

孕妇接受大量吡哆醇，可致新生儿产生吡哆醇依赖综合征；本品可引起尿胆原试验呈假阳性。

制备^[1]

L-丙氨酸、过量草酸和乙醇在苯中同步进行乙酯化和草酰化制得N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯，再经环合、水解、脱羧制得4-甲基-5-乙氧基噁唑，进而与马来酸二乙酯经Diels-Alder加成、芳构化、还原后成盐得到吡哆醇盐酸盐，总收率为56％。

N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯(2)

L-丙氨酸(购自德清县通宝生物公司，纯度99.7％，45g，0.5mol)、工业草酸(178.5g，2.8mol)和95％乙醇(230ml)加至三口烧瓶中，加热回流至完全溶解。加入苯(100ml)后脱水酯化，直至分水器中无水分出并且反应液呈透明为止。常压回收苯、乙醇等溶剂，剩余物冷却后加入水(75ml)，分出有机层。水层用甲苯(100ml×2)提取，合并有机相，减压回收甲苯和反应中生成的草酸二乙酯，得到棕红色液体2(105.7g，96.4％)(文献[2]：96％)。直接用于下步反应。

4-甲基-5-乙氧基噁唑(3)

如上所得2(30g，0.138mol)中加入甲苯(100ml)和三乙胺(74ml)，缓慢滴加三氯氧磷(13.4ml，0.144mol)。滴毕于80～90℃反应8h。冷却至室温，加入水(120ml)溶解固体，分出有机层，水层用甲苯提取，合并有机层和甲苯提取液，用水(100ml×2)洗涤，减压蒸除甲苯，剩余棕色液体中加5mol/L氢氧化钠溶液调至pH1以上，搅拌30min，减压蒸出乙醇和水，剩余物冷却至30℃，加5mol/L盐酸调至pH2.5，加热至60～70℃脱羧，至无气体放出为止。加5mol/L氢氧化钠溶液调至pH8，常压水蒸气蒸馏收集95～100℃馏出液。分出水层，用三氯甲烷提取，合并有机相，蒸除溶剂，得到淡黄色液体3(13.7g，79.4％)。直接用于下步反应。

2-甲基-3-羟基-4，5-二甲酸二乙酯吡啶(5)

3(5.27g，41.5mmol)和4(14.3g，83mmol)的混合液于150℃反应5h，冷却至0℃，加入乙醚(50ml)，通入氯化氢气体(约30min)，析出沉淀，过滤，得到的类白色固体用乙醇-乙醚(1∶1)重结晶，得到白色固体5盐酸盐(9.37g，89.3％)，mp128～130℃。加至饱和碳酸氢钠溶液(50ml)中，用三氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸镁干燥、过滤，滤液蒸除溶剂，得澄清液体5(8.2g，78.1％)。

吡哆醇盐酸盐(1)

0℃氮气保护下，在如上所得5(3.75g，14.8mmol)的四氢呋喃(80ml)溶液中分批加入四氢铝锂(2.8g，74mmol)，加热回流反应12h，冷却至0℃，缓慢加入水(约50ml)淬灭反应。减压蒸除四氢呋喃和水，剩余物用热无水乙醇(30ml×3)萃取，萃取相中通入氯化氢气体至饱和，减压蒸除乙醇至剩余体积约10ml，剩余物静置析晶，过滤，滤饼用乙醇重结晶，过滤，干燥后得类白色固体1吡哆醇盐酸盐(2.5g，82％)，mp200～202℃。

主要参考资料

[1] 中国女性百科全书·文化教育卷

[2] 452种注射剂安全应用与配伍

[3] 盐酸吡哆醇的合成

[4] 吡哆醇的应用和不良反应