盐酸氟西汀的一种合成方法

背景技术

盐酸氟西汀（fluoxetine hydrochloride，商品名：百忧解，Prozac)，化学名为N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐，由美国礼莱公司开发，1988年1月在美国上市，1995年获准进入我国市场。盐酸氟西汀是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI），选择性作用于神经递质受体，用于治疗各类抑郁症和焦虑症。与传统三环类、杂环类和单胺应轻而少、安全性高、耐受性好的特点。虽然很多文献报道盐酸氟西汀的合成，但都因原料难得，价格昂贵，或反应条件苛刻而不太适于工业化生产。本文在其他文献的基础上，以苯乙酮为起始原料，经Mannich反应、还原、醚化、脱甲基、水解和成盐6步反应合成盐酸氟西汀，总收率为41.9%。此工艺反应简单、条件温和、操作方便、收率较高，适于工业化。

合成方法

1、N,N-二甲基-3-苯基-3-羟基丙胺(3)的合成

将106.0g(1.30mol)二甲胺盐酸盐、40.0g(1.30mol)多聚甲醛和120.0g(1.00mol)苯乙酮溶于160mL无水乙醇中，加入少量浓盐酸，加热回流3h，冷却，加碳酸钾饱和溶液调pH为碱性，补加1000mL90%乙醇，并在1h内分批加入27.0g(0.5mol)KBH₄，室温搅拌24h。旋蒸除去乙醇，二氯甲烷萃取(120mLx5)，无水硫酸钠干燥，抽滤。滤液蒸除溶剂，得乳白色黏稠液，冷藏得到白色固体3150.0g，mp：46～48℃，收率84.0%。

2、N,N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺(4)的合成

将9.0g(0.05mol)3，8.4g(0.03mol)KOH和少量聚乙二醇6000(PEG6000)溶于30mL二甲亚砜(DMSO)中，加热至100℃，0.5h后滴加12.6g(0.07mol)对氯三氯甲苯，滴毕，升温至110℃，反应3h，冷却，加水60mL，甲苯萃取(40mL×5)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mLx2)，抽滤。滤液蒸除溶剂，减压蒸馏，收集142～146℃/0.5kp馏分，得到浅黄色液体414.5g，收率90.0%。

3、N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺(5)的合成

将64.6g(0.20 mol)4和64.3g(0.60 mol)CICO₂Et溶于80mL甲苯中，加热至80℃，反应5h后，冷却，蒸除溶剂，正己烷重结晶，得到白色固体548.7g，收率66.0%，mp：67~70℃，HPLC含量99.6%。

4、盐酸氟西汀(6)的合成

将3.81g(0.01mol)5，1.60g(0.04 mol)的氢氧化钠与50mL正丁醇和2.5mL水的混合物加热回流4h，冷却至室温，水洗(20mL×3)至pH=8～9。用经过氯化钠饱和的2mol·L^-1盐酸洗涤(10mLx2)，分出有机层，蒸发浓缩，残留液用水和甲苯的混合液(1:2，15mL)处理，得盐酸氟西汀为白色固体，用30mL乙酸乙酯重结晶得盐酸氟西汀62.9g，收率84.0%，mp：156~157℃，HPLC含量99.8%。

参考文献

[1]陈国美,杨雪艳,奚倬勋,等. 抗抑郁药盐酸氟西汀的合成[J]. 中国新药杂志,2007,16(11):865-867. DOI:10.3321/j.issn:1003-3734.2007.11.011.