4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐的一种制备方法

背景技术

4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐，英文名称：1-(1-Benzothiophen-4-yl)piperazine hydrochloride，CAS号：913614-18-3，分子式：C₁₂H₁₅ClN₂S，分子量：254.7789，熔点：>250°C (dec.)，储存条件：室温下置于黑暗干燥处保存，溶解度：可溶于DMSO（稍微加热）、甲醇（非常轻微），密度：1.2±0.1 g/cm³，闪点：192.3±22.3°C，蒸汽压：0.0±0.9 mmHg at 25°C，折射率：1.649，是白色固体。它是杂环有机物，可用作合成材料中间体及医药中间体，也是制备哌嗪取代的苯并噻吩的原料，可用于治疗和预防包括中枢神经系统疾病在内的精神疾病。

依匹哌唑是由丹麦灵北和日本大冢医药公司共同开发的一种抗精神类药物，主要作为成人严重抑郁症患者治疗的辅助药物。与阿立哌唑相比，依匹唑派与5‑HT受体的亲和力增加，对D2受体的活性有所降低，耐受性表现更好，静坐不能的副反应发生率更低，在精神分裂症的阴性症状和认知功能方面的疗效有更好的趋势。该药物于2015年7月被美国FDA批准上市，商品名为Rexulti，其化学名为7‑[4‑(4‑苯并[b]噻吩‑4‑基‑哌嗪‑1‑基)丁氧基]‑1H‑喹啉‑2‑酮，其中4‑哌嗪基苯并噻吩盐酸盐是制备依匹哌唑的关键中间体之一。本文介绍了一种制备4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐的方法，该方法能够以高产率、高纯度得到目标产物，具有较高的产业化应用价值。

制备方法

(1)噻吩(A)与丁二酸酐在路易斯酸的催化下经缚克酰基化反应制备化合物(B)；

(2)化合物(B)与水合肼在碱性条件下经黄鸣龙还原将羰基还原为亚甲基形成化合物(C)；

(3)化合物(C)在三氟乙酸酐和三氟乙酸作用下合环形成六元环己酮构建化合物（D）；

(4)化合物(D)与羟胺盐酸盐在乙酸钠作用下构建化合物(E)；

(5)化合物(E)在碘源试剂的催化下经芳构化胺化构建化合物(F)；

(6)最后，化合物(F)与双(氯乙基)氨基盐酸盐经亲核取代反应得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐。

参考文献

[1]山东厚德精诚药业有限公司. 一种4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐的制备方法:CN202211420141.X[P]. 2023-04-04.