2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷的合成

背景技术

2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷是一种活泼的有机合成中间体，可作为缩酮或内酯合成噻唑、唑啉等多种杂环结构。在US2003187274A1中，2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷与氨基脲盐酸盐合成3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮，作为合成新型止吐药阿瑞匹坦的重要中间体。阿瑞匹坦是世界首个抗化疗不良反应的神经激肽-1(NK-1)受体阻滞剂，优于目前上市的止吐药。

对2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷的制备，文献EP1371624报道用原甲酸三甲酯与氯气在甲醇钠存在下，以甲醇为反应溶剂进行合成，收率仅为69%。此工艺路线由于使用氯气，在设备和环保方面造成成本的增加，而且有副产物的生成，在产品的纯化过程中采用精馏的方式进行提纯，耗能耗时，造成工艺整体成本偏高。

文献四面体快报41(44)8661-8664;2000中是以氯乙腈为起始原料，在无水甲醇中通入氯化氢气体，搅拌反应12小时，先得到氯乙亚胺甲醚盐酸盐，然后再加入无水甲醇，室温搅拌24小时，过滤除去氯化胺，浓缩滤液得到2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷，两步联合收率61.75%。此工艺路线虽然反应条件温和，但收率偏低，步骤多，反应时间长，且需要反应体系无水，给操作带来一定的困难。因此研发一条周期短、成本低且简便易行的合成路线来制备2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷具有重要意义。

制备方法

(1)将氯乙酸甲酯溶于有机溶剂中，降温至-10~0℃，搅拌的条件下加入原甲酸三甲酯；

(2)在步骤(1)所得的溶液中于-10~0℃滴加质量浓度为98%的浓硫酸溶液；

(3)将步骤(2)所得溶液加热至30~80℃反应1~3小时，结束反应;

(4)将步骤(3)所得反应液真空浓缩，加入到碱性溶液中，用乙酸乙酯萃取，所得乙酸乙酯溶液再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再次真空浓缩至干得到无色油状液体2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷。

参考文献

[1]新乡科信化工有限公司. 一种2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷的制备方法:CN201510929694.1[P]. 2016-03-02.