Dabrafenib(Raf抑制剂)

背景^[1-6]

Dabrafenib(达帕菲尼)是一种突变型BRAFV600特异性抑制剂，无细胞试验中IC50为0.8 nM，作用于B-Raf(wt)和c-Raf效果分别低4和6倍。Dabrafenib对Raf激酶具有选择性，对B-Raf的活性比其它测试过的91%的激酶高400倍。Dabrafenib抑制B-RafV600E激酶，导致ERK磷酸化降低和抑制细胞的增值，在特异性编码突变的B-RafV600E的癌细胞中细胞停滞在G1期。

近来年的研究表明，多种人类肿瘤，如黑色素瘤、结肠癌、甲状腺癌等恶性肿瘤都与B-Raf的突变体有关。而最常见的B-Raf突变发生在其活性区域的600位氨基酸残基，即谷氨酸取代缬氨酸（B-RafV600E）。B-Raf激酶在肿瘤中突变率非常高，人类癌症中约有7%-8%会发生B-Raf突变。目前已确定B-Raf激活的体细胞在黑色素瘤的突变率约为66%、甲状腺癌中为35-70%、结肠癌中为5-20%、卵巢癌中为30%。并且B-RafV600E激酶活性要比野生型B-Raf高近500倍。因此，B-RafV600E已成为研究人类癌症重要靶标之一。

Dabrafenib是用于治疗与基因BRAF的突变形式相关的癌症的药物。Dabrafenib作为相关酶B-Raf的抑制剂，其在细胞生长的调节中起作用。Dabrafenib在BRAF（V600）突变的黑色素瘤患者的1期和2期临床试验中具有可控的安全性，具有可控的临床作用。体外实验中Dabrafenib抑制B-RafV600E激酶，导致ERK磷酸化下降，并通过特异性编码B-RafV600E突变的癌细胞中G1期细胞周期的初始停滞使细胞增殖受抑制。

Dabrafenib对Raf激酶具有选择性，对B-Raf的活性比其它测试的91%的激酶高400倍。体内研究：Dabrafenib（口服）抑制B-RafV600E突变的黑色素瘤（A375P）的生长，在免疫受损小鼠中皮下注射结肠癌（Colo205），Dabrafenib（口服）同样能抑制肿瘤生长。

不良反应：

（1）对达拉非尼作为单药最常见不良反应(≥20%)是角化过度，头痛，发热，关节炎，乳头状瘤，脱发，和掌跖红肿疼痛综合征。

（2）达拉非尼与曲美替尼联用最常见不良反应(≥20%)包括发热，畏寒，疲乏，皮疹，恶心，呕吐，腹泻，腹痛，外周性水肿，咳嗽，头痛，关节痛，夜汗，食欲减低，便秘，和肌痛。

应用^[7][8]

（1）TAFINLAR是一种激酶抑制剂适用于有不能切除或转移黑色素瘤与用FDA-批准测试检测BRAF V600E突变患者的治疗。

（2）TAFINLAR与曲美替尼联用是适用为有被FDA批准检验检出BRAF V600E或V600K突变有不可切除的或转移黑色素瘤患者的治疗。联合的使用是根据显示持久反应率。尚未证实对TAFINLAR与曲美替尼联用疾病相关的症状和总体生存的改善。

使用的限制：TAFINLAR不适用为野生型BRAF-抑制剂治疗患者的治疗。

参考文献

[1]Concomitant Oral and Intravenous Pharmacokinetics of Dabrafenib,a BRAF Inhibitor,in Patients with BRAF V600 Mutation-Positive Solid Tumors[J].Cathrine L.Denton,Elisabeth Minthorn,Stanley W.Carson,Graeme C.Young,Lauren E.Richards-Peterson,Jeffrey Botbyl,Chao Han,Royce A.Morrison,Samuel C.Blackman,Daniele Ouellet.Journal of Clinical Pharmacology.2013(9)

[2]Clinical development of dabrafenib in BRAF mutant melanoma and other malignancies[J].Geoffrey T Gibney,Jonathan S Zager.Expert Opinion on Drug Metabolism&Toxicology.2013(7)

[3]Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain(BREAK-MB):a multicentre,open-label,phase 2 trial[J].Georgina V Long,Uwe Trefzer,Michael A Davies,Richard F Kefford,Paolo A Ascierto,Paul B Chapman,Igor Puzanov,Axel Hauschild,Caroline Robert,Alain Algazi,Laurent Mortier,Hussein Tawbi,Tabea Wilhelm,Lisa Zimmer,Julie Switzky,Suzanne Swann,Anne-Marie Martin,Mary Guckert,Vicki Goodman,Michael Streit,John M Kirkwood,Dirk Schadendorf.Lancet Oncology.2012(11)

[4]Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma:a multicentre,open-label,phase 3 randomised controlled trial[J].Axel Hauschild,Jean-Jacques Grob,Lev V Demidov,Thomas Jouary,Ralf Gutzmer,Michael Millward,Piotr Rutkowski,Christian U Blank,Wilson H Miller,Eckhart Kaempgen,Salvador Martín-Algarra,Boguslawa Karaszewska,Cornelia Mauch,Vanna Chiarion-Sileni,Anne-Marie Martin,Suzanne Swann,Patricia Haney,Beloo Mirakhur,Mary E Guckert,Vicki Goodman,Paul B Chapman.The Lancet.2012(9839)

[5]Dabrafenib in patients with melanoma,untreated brain metastases,and other solid tumours:a phase 1 dose-escalation trial[J].Gerald S Falchook,Georgina V Long,Razelle Kurzrock,Kevin B Kim,Tobias H Arkenau,Michael P Brown,Omid Hamid,Jeffrey R Infante,Michael Millward,Anna C Pavlick,Steven J O’Day,Samuel C Blackman,C Martin Curtis,Peter Lebowitz,Bo Ma,Daniele Ouellet,Richard F Kefford.The Lancet.2012(9829)

[6]Gibney,G.T.;Zager,J.S.(2013)."Clinical development of dabrafenib in BRAF mutant melanoma and other malignancies".Expert Opinion on Drug Metabolism&Toxicology.9(7):1.

[7]Huang,T.;Karsy,M.;Zhuge,J.;Zhong,M.;Liu,D.(2013)."B-Raf and the inhibitors:From bench to bedside".Journal of Hematology&Oncology.6:30.

[8]杨臻峥.抗肿瘤药Dabrafenib[J].药学进展,2013,37(02):93-94.