佩玛贝特的制备方法

简介

佩玛贝特，英文名：Pemafibrate，CAS号：848259-27-8，分子式：C28H30N2O6，分子量：490.54800，它是一种选择性过氧化物酶体增值物活化受体α(PPARα)调节剂，2期研究表明，与非诺贝特等PPARα激动剂相比，佩玛贝特具有更大的降低甘油三酯和升高HDL胆固醇的作用，且脱靶效应更少。

制备方法

1、中间体4的制备：将3-(4-甲氧基苯氧基)丙胺(10.0g)在室温下溶解于甲醇(50mL)中，在水温(约20℃)下5分钟内滴入3-羟基苯甲醛(6.7g)的甲醇(50mL)溶液，然后在室温下搅拌20小时。然后在水温(约20℃)下滴加入硼氢化钠(2.1g)/水(100 mL)，用时5分钟，室温下继续搅拌12小时。除去沉淀，用水洗涤，80℃减压干燥5小时，得到中间体4为淡黄色晶体(13.9g，87.4%)。

2、中间体3的制备：室温下，N-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-3-羟基苄胺(1.0g)悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中，再加入三乙胺(387mg)完全溶解。在80℃下滴加2-氯苯恶唑(534mg)，80℃下搅拌4小时后，将反应液降至室温。将溶剂蒸馏掉，加入乙酸乙酯，用水和饱和盐水洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥。将产物减压浓缩，然后用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯=3/1)纯化残渣，得到黄色油状物(1.4g，98.8%)。所得黄油，加入叔丁基甲基醚(4ml)结晶，过滤收集结晶，用环己烷洗涤。然后在室温下干燥5小时，得到白色晶体中间体3(1.3g，92.2%)。

3、中间体2的制备：在乙腈(5ml)中加入中间体3(52mg)溶液，在室温下加入粉状碳酸钾(18 mg)，并将所得混合物搅拌10分钟。苯基(S)-2-三氟甲烷磺酰氧基丁酸酯(50毫克)在醋酸中的溶液在反应液中滴加腈(2ml)，在相同温度下搅拌18小时。在反应液中加入乙酸乙酯(50ml)，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，残渣经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯-2/1)纯化，得到无色油中间体2(73mg，98.3%)。

4、将中间体2(72mg)溶于乙醇(3mL)中，在0℃下加入4N的氢氧化钠水溶液(0.5mL)，室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩，然后溶解于氯仿(30ml)中。溶液用饱和氯化铵水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥。过滤后，减压浓缩滤液，残渣经制备层析(氯仿/甲醇=10/1)纯化，得到终产物1佩玛贝特为无色固体(61mg，100%)。

参考文献

[1]KOWA CO., LTD.. Process for production of optically active PPAR-activating compound and intermediate of the same:US20060816472[P]. 2010-09-07.