波普瑞韦中间体

波普瑞韦(商品名Boceprevir)是由美国先灵葆雅公司(Schering-Ploug)研制的拟丙肝肝炎蛋白酶抑制剂，可作为三联疗法的主要药物(与聚乙二醇α-干扰素、利巴韦林联合使用)用于CHC基因I型慢性病型肝炎的治疗。三种药物共同使用能治愈60％以上的患者，是单独使用聚乙二醇α-干扰素或利巴韦林的治愈率的2到3倍，且波普瑞韦在提高治愈率的同时还能缩短治疗时间。波普瑞韦中间体是其合成中非常重要的一种物质。

制备方法

一种波普瑞韦中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)向6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的水溶液加入无机碱，搅拌均匀，冰浴下缓慢滴加氨基保护剂，室温条件下搅拌至反应完全，反应结束，静置分出有机层，水相再用甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机层和甲基叔丁基醚萃取液，干燥，浓缩，得到中间体A；

(2)在反应瓶中依次加入步骤(1)所得的中间体A，手性配体以及无水有机溶剂，氮气保护下降温至-70℃，缓慢滴加烷基锂，-70℃反应2h，通干燥的二氧化碳，室温下加水，分液，有机相用5％的氢氧化钠溶液洗涤两次，合并水相，盐酸调节pH≈3，再用甲基叔丁基醚萃取三次，合并萃取相，干燥，浓缩，重结晶得到中间体B；

(3)在反应瓶中依次加入步骤(2)所得的中间体B及饱和的氯化氢甲醇溶液，所得反应液加热回流3h，浓缩，过滤，得到目标化合物(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(I)。

优选地，步骤(1)中6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐、无机碱、氨基保护剂的摩尔比为1.0:1.0～2.0:1.0～1.5。

优选地，所述的无机碱为氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种。

优选地，所述的氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯。

优选地，所述的无水有机溶剂为四氢呋喃、甲苯及甲基叔丁基醚中的一种或多种。

优选地，所述的烷基锂为仲丁基锂或含仲丁基锂的环己烷溶液。

优选地，所述的手性配体为(1S,2S)-(+)-1,2-环己二胺、(1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺及(1S,2S)-N,N'-二甲基-N,N'-双(3,3-二甲丁基)环己烷-1,2-二胺中的一种。

优选地，中间体A、烷基锂、手性配体的摩尔比为1.0:1.0～1.5:1.0～1.5；

本发明具有的有益效果体现在：1)原料价廉易得：以国内供应量大的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐为起始原料，使该工艺的成本大大降低；2)合成路线短：与已报道的文献相比路线短，因此总收率可达55％～65％；3)光学纯度高：该工艺所得成品的光学纯度大于98％。

参考文献

CN105330589A