伊万卡赛的合成

介绍

伊万卡赛(evocalcet，1)，化学名称为4-[(3S)-3-{[(R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}-1-吡咯烷基]苯乙酸，是由日本田边三菱制药公司和协和发酵麒麟制药共同开发的一种变构钙敏感受体(CaSR)激动剂。该药于2018年首先在日本获得批准上市，用于治疗患有继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)的血液透析和腹膜透析患者[1,2,3]。与同类型结构类似物盐酸西那卡赛相比，其分子中引入了五元吡咯环结构片段，并调整羧基位置，使该药既增强降低甲状腺激素功能，又进一步改善继发性甲状腺功能亢进症，同时减少对细胞色素CYP2D6的抑制，提高了生物利用度和代谢稳定性，减少了肠道的副作用。伊万卡赛在临床的使用剂量小、安全性高，具有广阔的应用前景[4,5,6,7]。

图一 伊万卡赛

合成

文献报道的伊万卡赛合成方法主要有3种。路线一：以(R/S)-1-Boc-3-羟基吡咯烷为起始原料，经与(R)-1-萘乙胺发生亲核取代反应后用Boc保护氨基，再经过色谱柱分离出所需光学纯度的中间体，脱除Boc后与对溴苯乙酸乙酯偶联，最后经水解得到伊万卡赛[4]。该合成路线复杂且用到危害性较大试剂三光气，后续需要色谱柱分离异构体，不适合工业化生产。路线二：将氨基苯乙酸酯化后与D-(+)-苹果酸反应构建芳基取代的(S)-3-羟基吡咯烷-2，5-二酮，经还原后用甲磺酰氯处理活化羟基，再与(R)-1-萘乙胺进行亲核取代，最后水解得到伊万卡赛[9]。该方法反应路线长，反应中使用有机硼烷进行还原，合成步骤多，条件苛刻。路线三：以光学纯1-Boc-3-羟基吡咯烷为起始原料，经邻硝基苯磺酰氯酯化活化羟基，与(R)-1-萘乙胺反应，用乙酰氯和异丙醇处理脱除Boc保护基，再与对溴苯乙酸乙酯偶联，最后经水解得到伊万卡赛[10]。该方法反应路线较短，反应条件较为温和。

以路线三为基础，探索由(R)-1-Boc-3-羟基吡咯烷出发来制备伊万卡赛的工艺。研究发现，用对硝基苯磺酰氯替代专利报道的邻硝基苯磺酰氯活化羟基，得到的中间体3为固体，容易纯化结晶，收率和纯度明显高于专利文献中报道的方法。中间体3与(R)-1-萘乙胺缩合得到化合物4，再于浓盐酸与甲醇溶液中脱Boc得到关键中间体5，该反应易于进行，操作简便，避免了使用乙酰氯引起的基因毒性杂质残留风险。中间体5与对溴苯乙酸乙酯经Buchwald-Hartwig反应偶联后得到化合物6，再用碳酸钾代替价格昂贵的碳酸铯水解，同样得到了高质量的伊万卡赛。总收率在55%左右，纯度99.5%以上，总杂质含量小于0.5%，最大单杂小于等于0.1%(HPLC法)。改进后的合成路线见图二。

图二 伊万卡赛的合成

于500 mL反应瓶中加入120 mL纯净水、120 mL乙醇、9.36 g(234 mmol)氢氧化钠，搅拌溶解，升温至55～65 ℃，分批加入40 g(91.1 mmol)化合物6，加毕，升温至60～70 ℃反应1 h， TLC监测反应完全(GF254硅胶板，展开剂甲醇-二氯甲烷，体积比1∶1)。加入活性炭2 g， 保温脱色0.5 h， 过滤，滤液使用0.053 mol·L-1的檬酸调pH值为5.5～6.5，缓慢降温至10～15 ℃，保温析晶1 h。过滤，滤饼用乙醇和水淋洗，干燥，得到白色固体(1)31.9 g， 收率93.5%，纯度99.5%。

以(R)-1-Boc-3-羟基吡咯烷(2)为起始原料制备目标化合物伊万卡赛，在文献报道方法的基础上，替换了反应试剂，优化了反应条件，操作简单，制得的产品质量明显提高，5步反应总收率达55%,纯度达99.5%以上，光学纯度100%。实验中用对硝基苯磺酰氯代替邻硝基苯磺酰氯活化羟基，该方法未见文献报道，通过体积分数75%乙醇重结晶后能够得到高纯度的固体形式的化合物3,克服了文献中报道方法中出现的油状物，避免了后续工艺出现较多相关物质。该步反应在改进后，收率提高5%～10%,对后续关键中间体5的纯度控制非常重要。在脱除Boc保护基一步，使用浓盐酸代替乙酰氯，使操作简单。在偶联反应中以碳酸钾替代碳酸铯，明显降低了生产成本，为规模化生产奠定了技术基础。

参考文献

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