奥匹卡朋的一种改进合成工艺

背景技术

奥匹卡朋（Opicapone，1），化学名为2，5-二氯-3-［5-（3，4-二羟基-5-硝基苯）-1，2，4-噁二唑-3-基］-4，6-二甲基吡啶-1-氧化物或5-［3-（2，5- 二氯-4，6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基）-［1，2，4］-噁二唑-5-基］-3-硝基苯-1，2-二醇，是葡萄牙的BIAL医药集团研发的用于治疗帕金森的长效儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂。COMT抑制剂是既可以阻止左旋多巴在外周向3-O-甲基多巴（3-OMD）转化，增加脑内可利用的左旋多巴总量，又可以阻断脑内多巴胺的代谢，延长其半衰期。

奥匹卡朋现有的合成方法主要有以下2种：1）以香草酸为起始物料，经硝化、酰氯化、与2，5-二氯-N-羟基-4，6-二甲基烟碱偕胺肟（2）发生缩合后关环、氧化、脱甲基得1，总收率18%；2）以3，4-二羟基-5-硝基苯甲酸为起始物料，经甲酯化、苄基醚化、酯基水解、与2发生缩合后关环、氧化、脱苄得1，总收率19%。路线1）原料简单易得，但需经混酸硝化，废液较多，后处理困难，总收率不高；路线2）步骤略长，总收率较低，且最后在脱苄基醚时文献采用三溴化硼在-78℃下进行，对设备要求较高。本文将介绍一种在路线2）的基础上进行改进的合成路线。

合成方法

1、中间体2的制备

室温下向1L三口瓶中依次加入50.0g（0.25mol）2，5-二氯-4，6-二甲基烟腈，50%羟胺水溶液（59.2g，0.90mol），0.7g（3.43mmol）单水合邻菲罗啉以及175g甲醇和378g水。搅拌下缓慢升温至70~80℃，保温5~6h。向反应液中加入200mL的水后，降至室温搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用水（100mL×3）洗涤，干燥，得49.5g（85%）淡黄色固体2。

2、中间体3的制备

室温下向250mL三口瓶中依次加入100.0g N，N-二甲基甲酰胺，10.0g（0.05mol）3，4-二羟基-5-硝基-苯甲酸，30.0g（0.17mol）苄溴，28.0g（0.20mol）碳酸钾。搅拌下缓慢升温至60~70℃，保温3~4h。将体系缓慢倒入100mL冰水中析出固体，加入150mL乙酸乙酯萃取，有机层用水（100mL×3）洗涤，旋干溶剂，得油状物3，直接用于下一步。

3、中间体4的制备

室温下向250mL三口瓶中依次加入86.9g甲醇、上步所得3，升温至45℃，体系成溶液，加入6.3g（0.16mol）氢氧化钠，保温1h，旋去大部分溶剂，加入水150mL溶解，浓盐酸调节pH至7~8，加入乙酸乙酯150mL萃取，旋干溶剂，加入正庚烷75mL打浆析晶2.5h，过滤，干燥，得13.4g灰色固体4，总收率70.5%。

4、中间体5的制备

室温下向250mL三口瓶中依次加入64.8g N，N-二甲基甲酰胺、6.9g（18.18mmol）化合物4、3.3g（20.35mmol）CDI，搅拌至固体溶清，活化1.5h，加入4.3g（18.37mmol）2，升温至135℃，保温4h，降至室温，倒入100mL水中，析出固体，抽滤，固体用40mL乙醇打浆4h，抽滤得7.8g（74.2%）黄色固体。

5、中间体6的制备

室温下向250mL三口瓶中依次加入100g二氯甲烷，4.0g（6.93mmol）5，搅拌至全溶，加入5.2g（55.32mmol）UHP，滴加11.6g（55.24mmol）TFAA，滴完保持25~0℃反应20h，体系用水（50mL×3）洗涤，50mL饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥0.5h，旋干溶剂，残留物加入异丙醇30mL打浆析晶3h，过滤，干燥，得3.0g（73%）黄色固体。

6、奥匹卡朋1的制备

室温下向250mL三口瓶中依次加入81.0g N-甲基吡咯烷酮，5.0g（8.43mmol）6，搅拌全溶，先加入2.0g（15.00mmol）三氯化铝，再滴加4.0g（50.63mmol）吡啶，滴毕后升温并保持85~95℃反应约4 h，将体系降温至室温，滴加到12%（75g） 盐酸中，析出固体，过滤，滤饼依次用水和异丙醇淋洗，干燥得黄色固体。将粗品加到50g甲酸中，75℃下溶解过滤，向滤液中滴加45g异丙醇，析出固体后缓慢降温至25℃，保温1h，过滤，异丙醇淋洗，干燥得2.5g（71.4%）奥匹卡朋黄色固体。

参考文献

[1]戴华山,陈亮,王士康等.奥匹卡朋的合成工艺改进[J].精细化工中间体,2016,46(02):41-43.DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2016.02.012