洛替拉纳的一种合成方法

背景技术

洛替拉纳（Lotilaner），商品名：Credelio，是一种新型杀寄生虫剂，由礼来公司 （Eli Lilly and Company）于2017年开发，用于快速治疗犬蜱和跳蚤的感染，其化学名称为：5‑［5‑(3 ,4 ,5‑三氯苯基)‑5‑三氟甲基‑4,5‑二氢‑异噁唑‑3‑基］‑3‑甲基‑噻吩‑2‑羧酸‑［2,2,2‑三氟‑乙基‑氨基甲酰基)‑甲基］‑酰胺。洛替拉纳为有效、非竞争性的昆虫GABA‑Cl受体拮抗剂，其对果蝇γ‑氨基丁酸受体的IC50值为23.84nM，且对家犬的γ‑氨基丁酸A型受体无明显作用。洛替拉纳可以高效消灭寄生在犬身上的篦子硬蜱、网纹革蜱、血红扇头蜱和钝眼蜱等寄生虫，且在一个月内，对这些蜱虫的杀灭效果依旧显著。

现有技术中，PCT专利WO2022020585A1，PCT专利WO2014090918A1公开了一种洛替拉纳的合成路线，具体为，在异噁唑环生成前，预先在噻吩环上引入卤素或者羧基，然后引入侧链，制得洛替拉纳。但是，发明人经研究发现，前述专利的洛替拉纳的合成方法中，在异噁唑环生成前，预先在噻吩环上引入卤素或者羧基，然后引入侧链的方法，原料不易获得，价格昂贵，且存在有降低了分子极性的缺陷；同时，在后续环合反应的后处理过程中，成品杂质较多且不易于纯化，杂质容易被带入成品中，而使得成品的精制更加困难，需进行多次纯化处理，生产难度大，能耗高，成本高，不易实现工业化生产。由此，克服现有技术中前述的洛替拉纳合成工艺中存在的明显不足，研发一条适合工业化放大生产的合成路线，对于实现洛替拉纳的产业化尤其重要。

合成方法

1、将2‑乙酰基‑4‑甲基噻吩140g(1.0mol)、2,2,2‑三氟‑1‑(3,4,5‑三氯苯)乙酮277g(1.0mol)各700mL甲基叔丁基醚加入至三口烧瓶中，搅拌溶解后，加入50g三乙胺，在50℃下反应2小时，制得反应液。反应液冷却至5℃以下后，缓慢添加50g氯化亚砜，升温至40℃保温3小时，冷却后分别用200mL饱和碳酸氢钠溶液和200mL纯化水萃取，水相用100mL甲基叔丁基醚提取两次，合并有机相并用200mL纯化水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于50℃温度下减压浓缩得浓缩物，浓缩物采用乙醇/水（体积比1:1）溶液重结晶，制得351g中间体I，收率87.8%。

2、将350g中间体I(0.876mol)、1000mL乙醇加入至反应瓶，搅拌溶解后，冷却至5℃以下，然后加入60.9g盐酸羟胺(0.876mol)，再缓慢加入116g浓度为30wt%的氢氧化钠溶液，在20℃下反应3小时；然后加入1000mL去离子水，搅拌2小时后过滤，滤饼用去离子水洗涤后，干燥至重量无变化，制得313g中间体II，收率86.2%。

3、将50g(0.12mol)中间体II、100mLDMF加入至反应瓶中，在0℃下滴加三氯氧磷（24.5，0.16mol），滴加完毕后，在0℃下反应10小时，反应结束后将反应液倒入1000mL冰水中，静置15分钟后，再采用300mL水和100mL饱和NaHCO₃进一步稀释，并搅拌1小时；然后采用50mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于50℃下减压浓缩至总体积减少约1/3，制得浓缩物。然后在搅拌条件下，将500mL正己烷滴加至浓缩物中，静置结晶至无固体析出，滤出固体物，干燥至重量无变化，制得48g白色晶体中间体III，收率为90.3%。

4、将CuSO₄·5H₂O（1.25g，5mmol）、2‑氨基‑N‑(2,2,2‑三氟乙基)乙酰胺盐酸盐（19.3g，0.1mol）、三乙胺（20.2g，0.2mol）、CaCO₃（11g，0.11mol）和200mL乙腈投入到反应瓶中，氮气环境下，加入中间体III（44.3g，0.1mol）和过氧化氢叔丁醇（70%水溶液，16mL，0.11mol），然后在20‑30℃下搅拌反应6小时，然后在50℃下减压浓缩制得浓缩液，浓缩液采用正己烷/乙酸乙酯(体积比1:5)结晶，制得55.7g洛替拉纳，收率93.3%，HPLC纯度99.90%。

参考文献

[1]世华合创生物技术开发(山东)有限公司. 一种洛替拉纳的合成方法:CN202211394777.1[P]. 2022-12-23.