3,4-二羟基苯乙酸的合成

背景技术

3,4-二羟基苯乙酸又称为高儿茶酸(I)，在植物中以游离或聚合的形式存在，是酚酸类主要成分之一。它还是重要的生化检测试剂，在生物化学方面的研究和应用一直非常活跃。具有此结构的化合物显示出较多的生理活性，如抗氧化、抗菌、抗病毒、保肝、治疗中枢神经性疾病、抑制环氧酶及酯氧酶的活性等，是羟基酪醇及3，4二羟基苯乙醛等化合物合成的重要中间体，近年来在药物研究方面应用的报道很多，需求较大。迄今为止，关于3,4-二羟基苯乙酸的来源报道不多，生物合成所需周期较长，收率低，费用高。

合成方法

1、3,4-亚甲基二氧苄醇(2)的合成

将60g(0.4mol)胡椒醛(1)，37%甲醛水溶液48mL和80mL甲醇混合，搅拌下滴加入48g(溶于48mL水中，1.2mol)氢氧化钠，此时温度升高，加热，使内温保持在50℃左右，搅拌反应，待温度降低时水浴加热，温度不超过50℃。用TLC检测反应，大约7h，反应完全。冷却，在上述反应混合液中加入120mL水，用乙醚提取4次，合并醚提取液，水洗两次后，用无水硫酸钠干燥2h，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩，得到60.3g白色结晶状固体2，产率99.2%。

2、3,4-亚甲基二氧苄氯(3)的合成

将169.2g(1.11mol)化合物2与272mL浓盐酸混合，激烈搅拌，固体溶解。反应2h后，分层，水相用乙醚萃取两次，合并有机相和乙醚萃取液，用水，饱和的NaHCO₃和饱和食盐水洗后，用无水硫酸钠干燥2h。滤除硫酸钠，溶液蒸去乙醚得浅黄色液体，再用油泵减压蒸馏，收集100~102℃/0.67kPa馏分，得180.1g目标化合物3，产率95%。

3、3,4-亚甲基二氧苄腈(4)的合成

在反应瓶中加入25.4g(0.52mol)氰化钠，66.3g水，搅拌溶解后，加入十六烷基三甲基溴化铵2.357g，再缓慢加入88.9g(0.52mol3,4-亚甲基二氧苄氯的苯溶液，加热搅拌回流9h(TLC跟踪反应)。反应毕，静置，分出有机层，水层用苯提取数次，合并有机层，水洗，水洗液再用乙醚提取数次，合并所有有机层，回收乙醚后，减压蒸馏。收集b.p.130~190℃/133.3Pa的馏分，得71.8g化合物4，产率85.9%。

4、3,4亚甲基二氧苯乙酸(5)的合成

在反应瓶中加入119g(0.68mol)化合物4，71.09g(1.78mol)氢氧化钠和210mL水的溶液，搅拌下加入70mL1-乙氧基-2-甲氧基乙烷作为溶剂，加热搅拌回流4.5h。反应毕，冷却，加入水190mL，让生成的钠盐充分溶解，用乙醚提取数次弃去，水层用10%盐酸调至pH1~2，析出白色固体，冷却至10℃以下，过滤，得104.8g化合物5粗品，产率85.6%。

5、3,4-二羟基苯乙酸(I)的合成

在反应瓶中加入7.2g(0.04mol)化合物5及25.0g(0.12mol)五氯化磷混合均匀，搅拌回流3h，反应结束，先蒸去大部分的三氯氧磷及三氯化磷等低沸点的液体，再水泵减压蒸馏，反应瓶中为半固体状物质。加入90%丙酮水溶液50mL，在氮气保护下回流3h。减压蒸去溶剂，用100mL乙酸乙酯溶解，依次用50mL水洗两次，饱和的碳酸氢钠溶液50mL洗，饱和食盐水50mL洗，然后用无水硫酸钠干燥2h后，硅胶柱层析(洗脱剂:V氯仿:V甲醇:V乙酸=20:1:0.1)得白色固体3,4-二羟基苯乙酸4.4g，产率65%，m.p.124~125℃。

参考文献

[1]但飞君,田瑛,董俊兴. 3,4-二羟基苯乙酸的合成[J]. 化学试剂,2005,27(10):623-624. DOI:10.3969/j.issn.0258-3283.2005.10.017.