4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成新法

背景技术

4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(1)是一种重要的有机中间体，是合成广谱抗菌药物磺胺多辛的主要原料。它在农药领域有着广泛的应用，是合成水杨酸嘧啶类除草剂的重要中间体之一。Bretschneider研究表明，以2-甲氧基-丙二酸二甲酯为起始原料，与硫脲经缩合成巯基嘧啶环，使用兰尼镍脱巯基，得到4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶的水溶液，再用三氯氧磷氯化得到产物。该法中，由于中间体4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶在水中溶解度较大，从水中提取较困难，导致产品总收率较低。Neal研究表明，以甲脒基盐为环合剂，在甲醇钠催化下，与2-甲氧基-丙二酸二甲酯环合成嘧啶环，再氯化得到产品。但由于甲脒基盐价格昂贵，该路线不适合用于工业化生产。我们先对2-甲氧基-丙二酸二甲酯进行氨解，再与甲酰胺缩合成嘧啶环，最后氯化得到目标产物。该方法反应条件温和，总收率达到42%，比已有报道的15%的收率要高出不少，因此更适宜工业化生产。

制备方法

1、2-甲氧基-丙二甲酰胺(3)的合成。将16.2g(0.1mol)2-甲氧基-丙二酸二甲酯(2)加入到250ml三颈瓶中，加入100ml甲醇溶解，降温至0℃，通氨气3h，停止反应，过滤，少量冷甲醇洗涤，40℃真空干燥，得11.2g白色固体，收率达 85%。熔点实测203~205℃。

2、4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶二钠盐(4)的合成。依次将6.8g乙醇钠、100ml乙醇、10.56g(0.08mol)2-甲氧基一丙二甲酰胺加入到250ml圆底烧瓶中，20℃搅拌30min，再加入5g(0.11mol)甲酰胺，回流反应5h，过滤，加少量乙醇洗涤，50℃真空干燥，得10g白色固体，收率达67%。

3、4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(1)的合成。在9.3g(0.05mol)4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶二钠盐中加入50ml二氯甲烷，20℃搅拌1h，降温至0℃，缓慢滴加40ml三氯氧磷和8mlN,N-二甲基苯胺，控制温度低于10℃，滴毕，加热回流1h，蒸出二氯甲烷，将剩余物倒入150ml冰水中，搅拌1h，过滤，乙醇重结晶，得6.5g固体，收率达73%。

参考文献

[1]吴晓琼,傅志贤,曹国庆,等. 4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成新法[J]. 安徽农业科学,2010,38(15):7729-7730. DOI:10.3969/j.issn.0517-6611.2010.15.001.