GSK2126458(PI3K抑制剂)

背景^[1-5]

GSK2126458(PI3K抑制剂)是一种高选择性，有效的PI3K抑制剂，抑制p110α/β/δ/γ，mTORC1/2的活性，Ki值分别为0.019 nM/0.13 nM/0.024 nM/0.06 nM和0.18 nM/0.3 nM。GSK2126458有效抑制人类癌细胞中发现的p110α(E542K,E545K,和H1047R)常见激活突变型，Ki分别为8 pM,8 pM和9 pM。GSK2126458作用于T47D和BT474细胞，显著降低pAKT-S473水平，IC50分别为0.41 nM和0.18 nM。而且,GSK2126458作用于多种细胞系，包括T47D和BT474乳腺癌细胞系，导致细胞周期停在G1期，且抑制细胞增殖，IC50分别为3 nM和2.4 nM。

在体外研究中GSK2126458有效抑制人类癌细胞中发现的p110α(E542K、E545K和H1047R)常见激活突变型，Ki分别为8pM、8pM和9pM。GSK2126458作用于T47D和BT474细胞，显著降低pAKT-S473水平，IC50分别为0.41nM和0.18nM。而且，GSK2126458作用于多种细胞系，包括T47D和BT474乳腺癌细胞系，导致细胞周期停在G1期，且抑制细胞增殖，IC50分别为3nM和2.4nM。

在体内实验研究中GSK2126458作用于BT474人类移植瘤模型，降低pAKT-S473水平，这种作用存在剂量依赖性，按300μg/kg低剂量处理抑制肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性。此外，GSK2126458作用于四种临床前期物种(小鼠、大鼠、犬和猴)，具有低血液清除力和良好口服生物有效性。PI3K与一组异常多样的细胞功能有关，包括细胞生长，增殖，分化，运动，存活和细胞内运输。这些功能中的许多与I类PI3K活化蛋白激酶B（PKB，又名Akt）的能力有关，如PI3K/AKT/mTOR途径。

该p110δ和p110γ亚型调节免疫反应的不同方面。PI3K也是胰岛素信号传导途径的关键组分。因此，人们对PI3K信号传导在糖尿病中的作用很感兴趣。PI3K在许多癌症突变。许多这些突变导致激酶更活跃。它是胶质母细胞瘤中最单一的突变激酶，是最恶性的原发性脑肿瘤。许多肿瘤中不存在拮抗PI3K信号传导的PtdIns（3,4,5）P 3磷酸酶PTEN。

此外，在PI3K上游起作用的表皮生长因子受体EGFR在癌症中突变激活或过表达。因此，PI3K活性显着促进细胞转化和癌症的发展。GSK2126458是一种高效的可口服的p110α,p110β,p110γ,p110δ,mTORC1和]mTORC2的抑制剂,在乳腺癌中它可以导致p-Akt(S473)水平下降,抑制肿瘤的生长及诱导G1期细胞阻滞。目前,关于GSK2126458在实体肿瘤中的作用的研究正在Ⅰ期临床试验中(NCT00972686)。

PKI-587是一种高效的双向PI3Kα,PI3Kγ和mTOR的抑制剂,其在包括乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、肠癌及肝癌在内的多种肿瘤细胞株中都有强烈的抑制生长作用。由于在体外及移植瘤模型中PKI-587都发挥了强效的抗肿瘤作用,因此,为了更好的评估它的抗肿瘤活性,更多的Ⅰ期临床试验(NCT00940498)正在开展中。

应用^[6-8]

GSK2126458(PI3K抑制剂)可用于鼻咽癌增殖转移及辐射敏感性影响的研究：

GSK2126548和PKI-587通过阻断PI3K/Akt/mTOR通路抑制鼻咽癌细胞的增殖Western blot实验结果显示,相对于正常永生化鼻咽上皮细胞NP69而言,4株鼻咽癌细胞中磷酸化mTOR,Akt,S6和4EBP1表达增加。MTT结果显示,GSK2126548和PKI-587在低浓度时就可抑制4株鼻咽癌细胞的增殖,其中5-8F和CNE-2细胞效果最显著。并且随着浓度增高,药物对细胞增殖的抑制作用更明显。

Western blot实验证实GSK2126458和PKI-587可以抑制nTOR,Akt,S6和4EBP1的磷酸化,同时增强凋亡蛋白C-PARP的表达,并且这种效应呈时间和剂量依赖性。双向PI3K/mTOR抑制剂GSK2126458和PKI-587可阻断PI3K/Akt/mTOR通路,并抑制鼻咽癌细胞的增殖、迁移及侵袭能力；GSK2126458和PKI-587通过抑制DNA断裂损伤的修复、诱导细胞G2/M期阻滞及诱导凋亡等机制,增强鼻咽癌细胞辐射敏感性；GSK2126458和PKI-587在体内与辐射联用具有协同抗肿瘤作用。

参考文献

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