噻唑-4-甲酸的合成

背景技术

噻唑类化合物是一种重要的医药化工中间体，噻唑类化合物具有低毒、优良的生物活性(如杀螨活性、杀菌活性、抑制昆虫信息素合成的作用等)和机构变化多样的特点。而噻唑-4-甲酸是合成噻苯咪唑的关键中间体，噻苯咪唑是最早研制的苯并咪唑类药物之一，1968年由美国默沙东公司开发成功，噻苯咪唑应用很广，主要作为抗寄生虫药物、杀菌剂和保鲜剂被广泛使用。

经过研究，以L-半胱氨酸盐酸盐与甲醛为起始原料，先通过缩合反应制备噻唑-4-甲酸再与甲醇在干燥饱和的氯化氢条件下制备噻唑烷-4-甲酸甲酯，再用二氧化锰做氧化剂直接对噻唑烷-4-甲酸甲酯氧化可得噻唑-4一甲酸甲酯，再水解得噻唑-4-甲酸，合成路线简单，反应条件温和。

合成方法

1、噻唑烷-4-甲酸甲酯的合成

在150mL单口烧瓶中加入25.0g(0.14mol)L-半胱氨酸盐酸盐，20mL水，室温搅拌5min，向其中加入16.1mL(0.19mol)甲醛溶液，室温反应8h。向溶液中加入13mL(0.16mol)吡啶，搅拌，有白色固体析出，冷却后过滤，滤饼V(水):V(乙醇)=1:1重结晶，干燥，得白色针状晶体噻唑烷-4-甲酸16.1g，收率85%。m.p.191-192℃(文献值191-192℃)。

在干燥的圆底烧瓶中，加入10.0g(0.075mol)噻唑烷-4-甲酸，120mL(2.96mol)甲醇，通入干燥HCI气体。室温反应12h，加入200mL乙醚，有白色片状晶体析出，抽滤干燥得噻唑烷-4-甲酸甲酯盐酸盐，加入5%NaOH溶液中和pH=6-7，加入100mL乙酸乙酯萃取，旋蒸除去乙酸乙酯得噻唑烷-4-甲酸甲酯9.84g，收率89%。

2、噻唑-4-甲酸的合成

在250mL四口烧瓶中加入3.0g(0.02mol)噻唑烷-4-甲酸甲酯，175mL乙腈，40g(0.46mol)300℃活化后的MnO₂，80℃反应48h(GC跟踪反应进程)。冷却后过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到噻唑-4-甲酸甲酯2.36g，收率80.8%。

在100ml三口烧瓶中加入2g(0.014mol)噻唑-4-甲酸甲酯和12mL10%的氢氧化钠(0.03mol)溶液，加热回流1h，冷却，置冰浴中加入20%HCl溶液中和pH=3，待析出固体，抽滤，用少量水洗涤，烘干，得到产品噻唑-4-甲酸1.72g，收率95.6%。m.p.196-197℃(文献值195-199℃)。

参考文献

[1]邱滔,吴增辉,吕新宇. 噻唑-4-甲酸的合成[J]. 常州大学学报（自然科学版）,2012,24(1):21-23. DOI:10.3969/j.issn.2095-0411.2012.01.006.