2,2'-氮杂双(2-咪唑啉)二盐酸盐的医学应用

发布日期:2023/12/22 8:32:11

作用机制

2,2'-氮杂双(2-咪唑啉)二盐酸盐，又被称为AIPH，是一种表现为白色结晶粉末的化学物质。

2,2'-氮杂双(2-咪唑啉)二盐酸盐.jpg

众所周知，活性氧物质在细胞传递信号过程中起到非常重要的作用。同时，高剂量表达的活性氧会通过诱导蛋白质、脂质、DNA等氧化损伤而导致细胞死亡。目前，光动力疗法、声动力学疗法和化学疗法等治疗方法的功效主要取决于含氧量。根据报道发现癌细胞在肿瘤的低氧区域对化学疗法和氧依赖的光动力疗法具有极高的抵抗力。因此，克服肿瘤缺氧微环境和提高生物相容性纳米粒子的在肿瘤部位的有效累积，将显著发挥优异的协同抗癌效果。目前研究发现，水溶性优异的2,2'-氮杂双(2-咪唑啉)二盐酸盐在光照或加热刺激下会迅速解离而产生对细胞有毒的自由基，虽然在缺氧肿瘤微环境中，它仍然可以产生自由基，增加细胞内脂质过氧化氢，进而引发肿瘤细胞的凋亡，但是它并不稳定，在体内会发生分解。因此，为了提高2,2'-氮杂双(2-咪唑啉)二盐酸盐在肿瘤部位的有效性，减少其毒副作用是不可避免的。因此，在光照或热刺激条件下，开发具有可控氧自由基生成的生物相容性纳米粒子具有重要意义。中科院长春应化所的林君研究员和哈尔滨工程大学的杨飘萍教授（共同通讯作者）联合报道了一种不依赖氧含量的自由基生成纳米体系（CuFeSe2-AIPH@BSA），在两个近红外（NIR）区域都具有双峰吸收，并将其用于成像引导的协同治疗。这种特殊的吸收峰使得该纳米体系具有很高的光热转换效率，并且在NIR（I和II）区都具有良好的匹配光活性。在近红外光照射下，产生的热量可促使2,2'-氮杂双(2-咪唑啉)二盐酸盐释放并分解，接着产生自由基杀死癌细胞。

医学应用

近年来，恶性肿瘤的发病率和死亡率日益增长，成为威胁人类健康的重要原因之一。以自由基为基础的肿瘤治疗已广泛应用于临床，自由基主要包括过氧化物，超氧化物，羟基自由基和单线态氧等，可其会对脂质，蛋白质和DNA造成损伤，引起氧化应激，具有强细胞毒性，进而诱导细胞凋亡。目前常用的自由基治疗有放射治疗(RT)和光动力治疗(PDT)等，其中光动力治疗(PDT)因其治疗的非侵入性，高选择性，低毒副作用等特点被临床广泛用于多种肿瘤的治疗。然而肿瘤乏氧环境极大降低了 PDT氧依赖的自由基生成，并且肿瘤细胞高抗氧化的内环境如过表达的谷胱甘肽(GSH)，也进一步削弱了自由基治疗的效率。然而对于PDT而言，目前大部分光敏剂光毒性大，激光穿透能力差等均限制了其临床应用。因此构建一个不依赖氧气同时可打破肿瘤细胞还原屏障的治疗体系是目前肿瘤高效自由基治疗的需求。

基于上述分析，构建一种兼具乏氧环境高效产生及下调胞内还原微环境的时空可控的自由基治疗体系具有重要意义。利用不依赖氧气的烷基自由基的高效产生治疗肿瘤，2,2'-氮杂双(2-咪唑啉)二盐酸盐在热刺激下可迅速分解，产生与氧无关的烷基自由基，具有高的抗肿瘤活性，在肿瘤的乏氧微环境中实现高效治疗；构建兼具光热转换特性及吸附胞内GSH的"纳米活性载体"，在打破肿瘤还原微环境的同时，高时空分辨特异开启烷基自由基产生。中空介孔硫化铜纳米粒(CuS)具有超强的近红外吸收，高的光热转换效率，高的组织渗透能力，可高效装载2,2'-氮杂双(2-咪唑啉)二盐酸盐，同时降低胞内GSH水平，打破肿瘤还原屏障，在近红外光照射下不仅可作为光热治疗剂，还可激活该物质产生烷基自由基，实现高时空分辨控制自由基生成；CuS在近红外光照射条件下，可以释放少量的Cu²⁺离子，发生类芬顿反应产生羟基自由基，增强自由基治疗效果；载药体系表面包覆白蛋白(BSA)，减少2,2'-氮杂双(2-咪唑啉)二盐酸盐的提前泄露，降低毒副作用，改善生物相容性。总之，该自由基治疗体系具有光热激活产生烷基自由基同时打破肿瘤还原屏障的能力，最终实现乏氧肿瘤的高效自由基级联式治疗[1]。

以血清白蛋白，2,2'-氮杂双(2-咪唑啉)二盐酸盐，多巴胺为前驱物，通过一步氧化聚合法制备新型聚多巴胺纳米颗粒（AIPH@PB NPs），利用马尔文粒度分析仪、X射线光电子能谱和傅里叶红外光谱表征其理化学特性，利用紫外可见光谱表征其产生烷基自由基的能力，利用近红外热成像仪表征其光热转换效能，采用4T1乳腺癌细胞体外验证抑制肿瘤的效果。结果表明：AIPH@PB NPs可将光能转化成热能（光热转换效率可高达31%）。同时，局部高温进一步诱导2,2'-氮杂双(2-咪唑啉)二盐酸盐裂解并产生大量烷基自由基。细胞实验结果显示，AIPH@PB NPs介导光热消融并诱导烷基自由基的产生可协同抑制4T1细胞的生长也就是说，制备的AIPH@PB NPs具有较强的光热转换效能与高效的烷基自由基产生能力，可用于乳腺癌细胞的联合治疗[2]。