一种医药中间体N-Boc-3-吡咯啉的制备方法

背景技术

N‑Boc‑3‑吡咯啉是一种重要的医药中间体，由于其活性双键位置在3，4位，对于活化3，4位基团极为重要，可称为万能中间体，其衍生产品有N‑CBZ‑3‑吡咯啉，N‑BOC‑3‑羟基‑4‑溴‑吡咯烷，N‑BOC‑3‑羟基‑4‑氨基‑吡咯烷，3‑Boc‑6‑氧杂‑3‑氮杂二环[3.1.0]己烷，N‑BOC‑3，4‑二氨基‑吡咯烷等等一些列重要医药中间体活性片段。

美国专利US20100168093A1也公开了N‑Boc‑3‑吡咯啉制备方法，在超低温条件下，以Boc酸酐，顺式‑1 ,4‑二氯‑2‑丁烯为原料，用危险性极高的钠氢进攻酰胺上活泼氢，再与顺式‑1 ,4‑二氯‑2‑丁烯成环反应，工艺危险性高，产品纯度低，收率低，原料顺式‑1 ,4‑二氯‑2‑丁烯价格昂贵，导致成本很高，不适合工业化生产。美国专利US20050131233A1也公开了N‑Boc‑3‑吡咯啉制备方法，在高温高压下，以苄胺，顺式‑1 ,4‑二氯‑2‑丁烯为原料，成环后，在高压釜中氢化脱苄，设备投资大，工艺风险性高，成本高，不利于工业化生产。

制备方法

1、取250ml四口反应瓶，称苄胺10.7g(0.1mol)，3‑溴丙烯24.2g(0.2mol)，二氯甲烷80ml，碳酸钠水溶液50ml(含有23.32g碳酸钠)(0.22mol)缓慢升温至30℃，反应10h，HPLC检测，无原料，反应完全，降至室温，倒入80ml冰水中，搅拌分出有机相，旋干，得油状液体17.5g，GC检测纯度为96％，收率93.6％；

2、将烯胺化合物17.5g(0.0936mol)溶解于100ml二氯甲烷中加热至30℃，分批加入Grubbs一代(0.77g)(0.000936mol)每间隔5分钟加入0.07g，分11次加完，加毕；30℃继续反应10h，GC检测，反应完全，降至室温，加入冰水搅拌，分层，分出有机相，加入无水硫酸钠10g，干燥10h，抽滤，母液收集倒入250ml四口反应瓶中，降温至0℃，缓慢滴加1‑氯乙基氯甲酸酯14.72g(0.103mol)，5℃以下滴完，缓慢升至25℃反应1h，滴加甲醇10g，体系升至40℃反应2h，30℃旋干溶剂，得到粉色晶体，加入石油醚抽滤，得3‑吡咯啉盐酸盐9.2g，收率93％；

3、取250ml四口反应瓶，加入9.2g 3‑吡咯啉盐酸盐(0.087mol)，加入100ml水，碳酸氢钾(19.14g、0.19mol)，降温至0℃，滴加Boc酸酐20.88g(0.0957mol)，滴毕，缓慢升至25℃，反应10h，GC检测，原料反应完全，加入100ml二氯甲烷搅拌，萃取，分出有机相，无水Na₂SO₄，干燥，抽滤，旋出有机相，得到产品N‑Boc‑3‑吡咯啉13.54g，收率92％。

参考文献

[1]南京德克瑞医药化工有限公司. 一种医药中间体N-BOC-3-吡咯啉的制备方法:CN202110520909.X[P]. 2021-07-30.