1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛的合成

基本信息

1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛，英文名：1-Boc-piperidine-4-carboxaldehyde，CAS号：137076-22-3，分子量：213.273，密度：1.1±0.1 g/cm³，沸点：295.4±33.0°C at 760 mmHg，分子式：C₁₁H₁₉NO₃，熔点：34-40℃，闪点：132.5±25.4°C，为无色至淡黄色粉末，可溶于甲醇，惰性气体保护下-20℃保存。

合成方法

(1)氮气保护下，往1000L搪玻璃反应釜抽入四氢呋喃315kg；再分批投入叔丁醇钠64.8kg；搅拌并降温至(0～3℃)。在5℃左右搅拌下分批投入Ph₃PCH₂OCH₃Cl 200.0kg，膦叶立德盐加入完毕后在5℃左右下保温搅拌1.5h，保温结束后在5℃左右下滴加1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮的四氢呋喃溶液(89.6kg，溶解于150kg四氢呋喃)，滴加完毕，保温1h至反应完全。向反应釜内滴加提前配制好的79.3kg氯化铵/333kg自来水溶液，滴加时，控制釜内温度＜30℃，保温搅拌半小时，静置分层。水相用甲基叔丁基醚(300kgx2)萃取两次，合并有机相并用200kg饱和食盐水洗涤，有机相用50kg无水硫酸钠干燥半小时，抽滤，脱溶剂至几乎无流量(30℃左右)，向釜内抽入100kg的甲基叔丁基醚，200kg的石油醚搅拌0.5h。离心，滤饼用100kg的甲基叔丁基醚， 200kg石油醚洗涤，母液脱溶剂至几乎无流量，得到90.5kg生成中间体4-甲氧基甲基环氧吡啶-1-羧酸叔丁基酯，收率88.5％。粗品油状物直接用于下步反应；

(2)氮气保护下，打开500L搪玻璃反应釜真空，抽入80.0kg步骤(1)的中间体；抽入80.0kg自来水，288kg的90％甲酸，氮气保护，升温至30~35℃反应3h至反应完全。30~35℃下脱溶剂至流量较小，将大部分甲酸脱掉，抽入350kg二氯甲烷，80kg饱和盐水，分层，盐水相用二氯甲烷(350kgx2)萃取两次，合并有机相，抽入80kg饱和盐水，投入98kg碳酸氢钠固体调节pH至中性，离心，母液静置分层，有机相再用80kg饱和盐水洗涤一 次，50kg无水硫酸钠干燥半小时。过滤，母液脱溶剂至几乎无流量(30℃左右)，得到58.9kg 1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛，收率78.5％；¹H NMR(500MHz，CDCl₃):δppm：δ 9.65(s，1H)，3.97(d，2H，J＝9.9Hz)，2.98–2.83(m，2H)，2.47–2.32(m，1H)，1.88(d，2H，J＝10.8Hz)，1.62–1.47(m，2H)，1.45(s，9H)。

参考文献

[1]杭州澳赛诺生物科技有限公司. 4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法:CN201910860511.3[P]. 2019-12-31.