4-氨基-3-吡啶甲胺的制备

发布日期:2020/2/1 11:46:39

背景及概述^[1]

4-氨基-3-吡啶甲胺可用作医药合成中间体。如果吸入4-氨基-3-吡啶甲胺，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

结构

制备^[1]

4-氨基-3-吡啶甲胺的制备如下：

步骤1：在室温下向搅拌的KOH（5.82g，0.104mol）的EtOH（80mL）溶液中加入1H-嘧啶-6-酮（10g，0.104mol），然后加入MeI（7.20mL，0.114mol）。将反应混合物回流2小时（TLC显示10-15％的未反应的原料）。加入额外量的MeI（1.5g，0.01mol），回流1小时（TLC显示原料完全消耗）并缓慢升至室温。过滤反应混合物，用DCM（100mL）洗涤，将滤液减压浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱纯化（100-200硅胶，200g，2-5％MeOH-DCM），得到3-甲基嘧啶-4-酮（4.5g，39％），为灰白色固体。

第2步：向冷却至10℃的硫酸（50mL）中加入3-甲基嘧啶-4-酮（5.5g，50.00mol），然后加入发烟硝酸（6.6mL，157.15mol）。将反应混合物缓慢升至室温，在100℃加热4小时（TLC显示原料完全消耗），再次加入室温并倒入碎冰（500g）中；然后缓慢加入50％氢氧化钠水溶液直至pH=5.用CHCl3（3×250mL）萃取反应混合物；将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗化合物，将其从EtOH（15mL）中重结晶，得到3-甲基-5-硝基-嘧啶-4-酮（2g，26％）为黄色固体。

步骤3：在CEM微波小瓶中，3-甲基-5-硝基-嘧啶-4-酮（300mg，1.94mmol），乙酰乙酸甲酯（2.7g，23.27mmol），乙酸铵（1.79g，23.22mmol）和MeOH（8.0）加入mL）并在80℃下照射2小时（TLC表明原料完全消耗）。减压浓缩反应混合物，得到粗产物，将其通过柱色谱（100-200硅胶，40g，5-10％MeOH-DCM）纯化，得到4-氨基吡啶-3-甲酸甲酯；该反应混合物分6批（每组300mg）进行后处理，合并后的粗产物并纯化，得到4-氨基吡啶-3-甲酸甲酯（900mg，51％），为黄色固体。

步骤4：在室温下加入搅拌的4-氨基吡啶-3-羧酸甲酯（2g，13.15mmol）的EtOH-水（120mL，1：1）溶液，LiOHH2O（1.21g，28.80mmol）并加热至80°C保持2小时（TLC表明原料完全消耗）。减压除去挥发物，得到粗化合物，将其溶于水（30mL）中，用EtOAc（2×25mL）洗涤，除去非极性杂质。将水层用1NHCl酸化至pH=1，并用EtOAc（2×10mL）萃取。将合并的有机萃取物减压浓缩，得到粗残余物，将其从MeOH（20mL）中结晶，得到4-氨基吡啶-3-羧酸（1g，55％），为灰白色固体。

第五步：在室温下向搅拌的4-氨基吡啶-3-羧酸（3g，0.013mol）的THF（50mL）溶液中加入SOCl2（3.6mL，0.045mol）和催化DMF（30μL）并搅拌3小时。h在氩气氛下（TLC表明原料完全消耗）。减压除去挥发物，得到粗产物，将其溶于THF（30mL）中，冷却至0℃，加入7NNH3-甲醇（22mL）。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌4小时，过滤沉淀物，减压浓缩滤液，得到粗化合物，将其通过柱色谱（100-200硅胶，60g，10％MeOH）纯化。-10％NH4OH-DCM），得到4-氨基-3-吡啶甲胺（475mg，27％）。