KN-93 Phosphate(CaMK抑制剂)

背景^[1-7]

KN-93 Phosphate(CaMK抑制剂)是可渗透细胞，可逆和竞争性的抑制剂钙调蛋白依赖性激酶II型(CaMKII)抑制剂。在体外实验中KN-93抑制PC12h细胞中多巴胺的形成，通过调整TH的反应率，以减少Ca(2+)介导的TH分子磷酸化水平。KN-93抑制血清诱导的成纤维细胞生长，IC50为8μM，并在延长的G1期阻滞后诱导细胞凋亡。

在PCa细胞中，KN-93抑制雄激素受体活性和p53单独诱导的细胞死亡。N-93治疗2天后，95％的细胞在G1期停滞。G1停止是可逆的;KN-93释放后1天，细胞峰进展为S和G2-M。KN-93还阻断NIH 3T3成纤维细胞中碱性成纤维细胞生长因子，血小板衍生生长因子-BB，表皮生长因子和胰岛素样生长因子-1刺激的细胞生长。

KN-93抑制H⁺，K⁺-ATP酶活性，但强烈消散胃膜囊泡中形成的质子梯度，并减少管腔空间的体积。KN-93（0.5μM）可防止在动作电位延长和早期去极化后LV发展压力增加。Ca ²⁺独立的CaM激酶活性在早期去极化后增加，KN-93阻止了这种增加。KN-93（10μM）显着抑制由升高的葡萄糖诱导的CaMKII/NF-κB信号传导的活化，并随后降低Müller细胞中VEGF，iNOS和ICAM-1的表达。

在体外实验中在患帕金森病的大鼠模型中，KN-93(5微克)通过降低pGluR1S845的表达改善左旋多巴诱发的异动症。在MRL/lpr Foxp3-GFP小鼠体内，KN-93引起脾脏，外周淋巴结和外周血中显著的调节性T细胞感应，并减少皮肤和肾脏损害。此外KN-93（1mg/kg/天，腹腔注射）抑制糖尿病引起的视网膜血管渗漏，并抑制糖尿病视网膜中CaMKII和NF-κB的磷酸化。

应用^[8-10]

KN-93 Phosphate(CaMK抑制剂)可用于大鼠离体心脏钙超载损伤模型的研究：

在钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ抑制剂KN-93加重大鼠离体心脏钙超载损伤研究中采用Langendorff装置进行离体心脏灌流,利用钙反常现象诱发胞内钙超载。32只SD♂大鼠随机分为正常对照组、药物KN-93对照组、钙反常组和KN-93处理组。全程记录左心室内压的变化,以左心室舒张末压（LVEDP）和发展压（LVDP）评价心功能,于不同时间点收集冠脉流出液,并测定乳酸脱氢酶（LDH）的含量。

实验结束后,采用2,3,5-氯化三苯基四氮唑染色检测心肌梗死面积的变化。与正常对照组相比,KN-93(2.5μmol·L-1)对正常心脏的左室功能、冠脉流量和心肌梗死面积没有明显影响（P>0.05）;与正常对照组相比,钙反常组在复钙灌注结束时LVEDP抬升、LVDP降低,梗死面积达（18±7.2）%,冠脉流量减少,LDH含量增加（P<0.01）;KN-93(2.5μmol·L-1)处理组与钙反常组相比,心肌梗死面积为（90±4.8）%,LVEDP进一步升高,LVDP消失,冠脉流量明显减少,LDH含量明显增多（P<0.01）。结果CaMKⅡ抑制剂KN-93加重急性钙超载引起的心肌损伤,这一作用可能与影响CaMKⅡ活性有关。

参考文献

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