5-苄硫基四氮唑的一种合成方法

背景技术

5'-取代四氮唑化合物在生物化学、制药工业和精细化工等领域有十分重要的应用，其结构广泛存在于药物分子及中间体中，例如氯沙坦、坎地沙坦等治疗高血压、糖尿病和充血性心力衰竭的药物中均含有四氮唑的结构。其中，5-苄硫基四氮唑也可用于新一代头孢类抗生素的合成以及抗真菌药物合成的中间体，同时，在精细化工方面，可以作为光敏稳定剂使用，改善卤化银类光敏剂在储藏期的稳定性。因此，5-苄硫基四氮唑的高效合成近年来获得广泛关注。文献中所使用的廉价金属催化剂多为二价锌盐，但存在着诸多不足。例如，当催化剂为氯化锌时，溶剂为醇，且需要根据不同的底物选择不同的醇作为溶剂，溶剂化效应严重；当催化剂为溴化锌时，虽然以水做溶剂，但是反应活性偏低，需要较长的反应时间(~24h)和较高的反应温度(~100℃)。而且，在上述文献报道中，反应的后处理操作均十分复杂，且必须使用当量的锌试剂，产生大量废料，这些都极大的限制了此类方法在实际生产中的应用。相比而言，实现锌试剂的循环回收利用，在室温条件下高效连续制备5-苄硫基四氮唑，具有重要的应用价值。

另一方面，将锌盐制备为路易斯表面活性剂，一端为亲水基团，另一端为疏水基团，能显著降低水的表面能，提高其在水相中催化的效率与速率。而且，此类路易斯酸-表面活性剂联合催化剂，在反应结束后可以很方便的通过离心从反应体系中与产物分离，后处理简单便于操作，同时可以实现一锅法连续制备的工艺。截止目前为止，尚没有以锌路易斯酸表面活性剂催化制备5-苄硫基四氮唑的相关报道。

合成方法

A.在反应容器中加入硫氰酸苄酯(0.1mol，16.1g)、叠氮化钠(0.12mol，7.8g)和水(300ml)，室温下充分搅拌得混合液；

B.向A中的混合液中加入锌路易斯酸表面活性剂Zn(OSO₂C₁₀H₂₁)₂(0.02mol，10.0g)，;

C.室温下搅拌反应，反应时间为0.5h；

D.向步骤C中得到的混合溶液滴加氢溴酸，调节pH至1~2，以1000-1600rpm离心，将混合溶液分离为上层的澄清溶液和下层的白色混浊液；

E.将步骤D中分离出的澄清溶液(上层)降温至5℃以下，可重结晶制得5-苄硫基四氮唑化合物17.9g，产率93%；

F.将步骤D中分离出的白色混浊液(下层)降温至10℃以下，可重结晶得到白色固体，为回收的锌路易斯酸表面活性剂Zn(OSO₂C₁₀H₂₁)₂可循环利用，共回收5-苄硫基四氮唑7.8g，回收率78%。

5-苄硫基四氮唑的核磁氢谱和碳谱如下所示：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39-7.35(m,2H)，7.25-7.20 (m,3H)，4.45(s,2H)。

¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ=154.3，137.2，130.0，129.0，128.1，36.4。

参考文献

[1]湖北佰智昂生物化工有限公司. 一种锌路易斯酸表面活性剂催化制备5′-取代四氮唑化合物的方法:CN201810190128.7[P]. 2018-08-03.