乌布吉泮的合成方法

简介

乌布吉泮是一种新型的头痛治疗药物，其最大的特点是不会破坏血脑屏障，对人体无毒副作用。 近日，其在中国获得了上市批准，这也是该药在全球范围内的首次上市。乌布吉泮对于中国头痛患者来说是一种很好的药物[1]。

合成

图1 乌布吉泮的合成路线

方法一：用29%NaOH溶液将所得悬浮液中和至pH 6。加入HOPO（0.26g），然后加入EDC（5.34g）。将混合物在室温下搅拌6-12小时，直到转化完成（>99%）。加入乙醇（30ml），将混合物加热至35°C。将所得溶液在2小时内加入另一个含有乙醇（10mL）、水（30mL）和15个种子（0.4g）的三颈烧瓶中。同时，还向混合物中加入水（70mL）。然后在30分钟内将悬浮液冷却至5°C并过滤。用乙醇/水的混合物（1∶3，40mL）洗涤滤饼。蛋糕在40°C的真空烘箱中干燥。得到标题化合物乌布吉泮，其光谱数据如下：9-7.33（m，2H），7.31-7.25（m，1H），7.22-7.20（m，3H），7.17（dd，J=7.4，1.6 Hz，1H），6.88 1.11（d，J=6.5 Hz，3 H）；13C NMR（126 MHz，CD3CN）：5 181.42、170.63、166.73、166.63、156.90、148.55、148.08、141.74、135.77。合成路线如图1所示[2]。

方法二：将吡咯并[3，3-吡咯并吡啶]-3-甲酸17.8mmol）溶解在DMF（40mL）中的溶液，然后将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液（200 mL）和actetate乙酯（3 x 200 mL）之间分配。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。残留物在硅胶上通过快速柱色谱法纯化，最初用己烷洗脱，然后分级至100%EtOAc，然后在EtOAc中加入5%MeOH，得到无定形固体的标题化合物，其通过以下结晶程序进一步纯化。用10体积的水稀释溶解所需的最少量甲醇中的无定形产物溶液，并将所得浆料接种结晶产物并在23°C下搅拌4小时。过滤固体，用水洗涤，并在氮气流下干燥，得到标题化合物乌布吉泮。结晶固体。HRMS:m/z=550.2068，C29H27F3N5O3的计算m/z=550.20 61。1H NMR 1H（500 MHz，CDCl3）δ8.91（s，1H），8.70 J=7.3，1H），4.99-4.90（m，1H，3.28（d，1H，J=17.1Hz）、3.17（d，3H，J=16.6Hz）。合成路线如图1所示。

参考文献

[1]郭宗儒. 口服治疗偏头痛的首创性药物乌布吉泮 [J/OL]. 药学学报, 1-6[2023-11-29] http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.2163.R.20230927.1000.004.html.

[2] Bell, Ian M.; et al. Preparation of piperidinonylcarboxamideazaindane derivatives for use as CGRP receptor antagonists. World Intellectual Property Organization, WO2012064910 A1 2012-05-18.