5-溴苯并[b]噻吩的合成方法

发布日期:2023/12/7 8:39:03

简介

5-溴苯并[b]噻吩及其衍生物是自然界中存在的含硫杂原子的环状化合物之一，不仅是重要的有机合成中间体，而且作为医药、农药、功能性材料等的基本骨架被广泛利用。许多含有5-溴苯并[b]噻吩结构的化合物都具有消炎镇痛的作用，而且在医药合成上带有噻吩环的抗生素比苯基同系物具有更好的疗效[1]。

合成

图1 5-溴苯并[b]噻吩的合成路线

方法一：将磷酸（218 g）和氯苯（2 L）的混合物在130℃下加热，然后使用注射泵用来自实施例165A的产物（107.0 g）处理2小时。将混合物在130°C下加热15小时。在回流开始时使用Dean-Stark阱从混合物中除去水。将混合物冷却至室温并用400mL水骤冷。用200mL二氯甲烷提取底部水层。将合并的有机层用200mL的10%Na2CO3洗涤，并浓缩成棕色油状物（129.4g）。将原油溶解在1L的10:90EtOAC∶己烷中，通过硅胶短垫过滤并浓缩。通过柱色谱法（硅胶，5:95EtOAc:己烷）进行进一步纯化得到5-溴苯并[b]噻吩黄色油，产率（85.54g，95.8%）。

方法二：将1-溴-4-[（2,2-二甲氧基乙基）硫烷基]苯（35 g，92 mmol）在氯苯（50 ml）中的溶液在135°C下滴加到多磷酸（100 g）的氯苯（250 ml）溶液中。在135°C下搅拌1小时后，将混合物冷却至50°C以下。将氯苯层从反应烧瓶中倒出，并在真空下浓缩。同时，在0°C下向反应容器中加水以分解多磷酸。将得到的水相加入到来自氯苯层的残留物中。加入额外的水和二氯甲烷，并将两相分离。水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，在色谱（100%庚烷）后得到环化产物5-溴苯并[b]噻吩（18g，72%）。1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ7.98M=1.8 Hz，1H。合成路线如图1所示。

图2 5-溴苯并[b]噻吩的合成路线

方法三：将氯苯（38mL）和多磷酸（11.4g）合并，并在氮气气氛下搅拌加热回流。向反应混合物中滴加1-{[2,2-双（甲氧基）乙基]硫代}-4-溴苯（6.1克，22毫摩尔）在氯苯（12毫升）中的溶液。将反应混合物加热回流过夜。除去油浴，并使反应混合物在室温下冷却。倾析上清液，并用甲苯洗涤剩余残留物两次。将倾析的溶液合并并浓缩，得到深棕色橙色液体。粗产物在二氧化硅上用己烷∶乙酸乙酯梯度（100:0至98:2）通过快速色谱法纯化，得到2.54g 5-溴苯并[b]噻吩[2]。合成路线如图2所示。