PFI-4(Epigenetic Reader Domain抑制剂)

背景^[1-7]

PFI-4(Epigenetic Reader Domain抑制剂)是一种有效的选择性BRPF1 bromodomain抑制剂，IC50为80 nM，作用于BRPF1比作用于其他Bromodoman(包括BRPF2/3和BRD4)选择性强100多倍。BRPF1是人类中由位于3p26-p25的BRPF1基因编码的蛋白质。BRPF1是一种多价染色质调节因子，可识别不同的表观遗传标记并激活三种组蛋白乙酰转移酶。BRPF1含有两个结构域，一个溴结构域和一个chromo/Tudor相关的Pro-Trp-Trp-Pro（PWWP）结构域。Brpf1基因非常保守，在不同的发育过程中起着关键作用。

斑马鱼BRPF1由其特定的P结构域协调，介导Moz依赖性组蛋白乙酰化并维持Hox基因在整个脊椎动物发育过程中的表达，从而确定适当的咽部节段特征。此外，Brpf1不仅可以维持颅面骨骼的前后轴，还可以维持尾骨骼的背-腹轴。最近的研究表明，消融小鼠Brpf1基因在胚胎期9.5天引起胚胎致死。具体而言，Brpf1调节胎盘血管形成，神经管闭合，原始造血和胚胎成纤维细胞增殖。

对于中枢神经系统，Brpf1具有高表达，是几个重要的结构，包括发展至关重要大脑皮层和海马齿状回的海马。Brpf1在前脑发育过程中动态表达，尤其是海马神经发生。Brpf1股表型与转录因子的Sox2，电传和Tbr2的在齿状回开发和有潜力的链接神经干细胞和祖细胞。

除了前脑外，Brpf1也是正确形成颅面软骨所必需的，颅面软骨来源于从后脑迁移的神经嵴细胞。Brpf1在几种恶性肿瘤中发挥肿瘤抑制或致癌作用，包括白血病，成神经管细胞瘤和子宫内膜间质肉瘤。Brpf1被认为是肿瘤抑制基因，因为癌细胞中的突变似乎会降低Brpf1的功能。

应用^[8]

PFI-4(Epigenetic Reader Domain抑制剂)可用于BRPF1功能研究：

PFI-4(Epigenetic Reader Domain抑制剂)可以用于构建BRPF1受抑制模型生物的构建。研究表明BRPF的PHD1锌指这些翻译后修饰是通过特定的酶催化反应完成的。比如组蛋白乙酰转移酶负责催化赖氨酸上的乙酰化。单独的组蛋白乙酰转移酶在体外实验中往往底物特异性不高。事实上,在体内这些酶总是与多个蛋白质结合以复合物形态存在,在特异性、酶活效率等方面都受到这些亚基的调节。MOZ/MORF即是一对同源性很高的组蛋白乙酰转移酶。它们对造血系统、骨骼、神经等的发育有很重要的影响;

参考文献

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