达洛鲁胺的药理作用和药效学

简介

达洛鲁胺是一种设计用于治疗耐药前列腺癌的靶向治疗药物。它与其他药物不同的是，它能够通过多方面的途径抑制雄激素的信号通路，这使得它对雄激素敏感性和雄激素非敏感性的前列腺癌患者都有效[1]。

图1 达洛鲁胺的成品

药理作用

达洛鲁胺属于口服非固醇抗雄激素药物。它的作用机制与其他抗雄激素药物类似，但其与其他药物相比在药理作用上有所差异。达洛鲁胺主要通过与雄激素受体结合，以及抑制雄激素合成和信号传导来发挥抗肿瘤作用。在前列腺癌细胞中，雄激素受体的活化是促进肿瘤生长和转移的关键因素。达洛鲁胺能够竞争性地与雄激素受体结合，从而阻断雄激素对受体的结合和活化过程。通过抑制雄激素受体的活化，达洛鲁胺能够抑制前列腺癌细胞的生长和分裂[2]。

药效学

前列腺癌患者口服达洛鲁胺600 mg，每天2次，前列腺特异抗原(prostate specific antigen，PSA)均值比基线下降≥90%。细胞反式激活试验，达洛鲁胺及其2个光学对映体和主要代谢物，酮基-达洛鲁胺对AR野生型显示出很强的竞争性拮抗作用。在测定AR氨基(N)末端与羧基(C)末端的相互作用和同源二聚化的试验，也有同样强竞争性拮抗作用。分子模拟试验表明，达洛鲁胺的柔韧性使W742C/L突变体在与AR 配体结合袋中起调节作用，不因其疏水作用减弱与AR相互作用。这与达洛鲁胺募集共调节因子的拮抗模式有关。用前列腺癌依赖雄激素的细胞系进行体外抑制AR试验，结果表明达洛鲁胺可明显降低AR活性，并有效抑制球状体形成。AR与基因调控区结合减少，与雄激素靶基因显著下调同步。体内研究，口服达洛鲁胺能显著降低LAPC-4细胞系异种移植物及从患者分离KuCaP-1突变株的异种移植物生长[2]。

参考文献

[1]安鹏姣;杨莉萍. 新型雄激素受体抑制剂达洛鲁胺的药理作用与临床评价 [J]. 临床药物治疗杂志, 2020, 18 (08): 5-9.

[2]陈本川. 治疗前列腺癌新药——达洛鲁胺(darolutamide) [J]. 医药导报, 2020, 39 (03): 422-427.