唯罗菲妮中间体的制备

背景及概述^[1]

唯罗菲妮（Vemurafenib）是美国FDA2011年批准的一种BRAF抑制剂，主要用于治疗晚期黑色素瘤，临床研究显示，维罗非尼的耐药性比较突出，在应用于患者最初的几个月内显现病情得到缓解，然而大多数情况下，黑色素瘤在随后的数月内出现复发。因此，寻找维罗非尼增敏剂渐显得十分必要，业内研究人员对维罗非尼疗效增敏进行了关注，有研究发现苯乙双胍对维罗非尼有增敏作用，将其作为维罗非尼增敏剂；有研究从天然药物中寻找维罗非尼增敏剂等。唯罗菲妮中间体为2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸，主要用于合成唯罗菲妮。

制备^[2]

唯罗菲妮中间体2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸的制备如下：

步骤1：2,6-二氟-3-硝基苯甲酸(2308)的制备

将2,6-二氟苯甲酸化合物2307(2.0g,13mmol)溶解到浓硝酸(20mL，65％-68％)中，将上述反应液置于冰水冷却，然后用滴液漏斗慢慢滴加浓硫酸(20mL，98％)，自然升温，搅拌6小时。TLC检测显示反应完全，反应液慢慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得化合物粗品2308(2.6g，收率:100％)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.39(td,J＝5.6,9.0Hz,1H),7.49(td,J＝1.6,9.0Hz,1H)。

步骤2：甲基2,6-二氟-3-硝基苯甲酸酯(2309)的制备

将2,6-二氟-3-硝基苯甲酸化合物2308(20.0g,0.10mol)溶解到甲醇(200mL)中，再加入浓硫酸(10mL)，加热回流过夜。反应液旋蒸除去甲醇后，残余物中加水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得淡黄色固体化合物2309(19.0g，收率：89％)。

步骤3：甲基3-氨基-2,6-二氟苯甲酸酯(2310)的制备

将铁粉(15.5g,4.0当量)加到100mL水中，搅拌下加入100mL醋酸，再将2,6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯化合物2309(15.0g,0.069mol)溶解到乙醇(100mL)中，加少量醋酸助溶，缓慢加入到上述混合溶液中，加热到110℃，TLC检测显示反应完全。减压蒸除反应液，残余物加入乙酸乙酯，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得化合物2310(13.2g，收率：100％)，无需纯化直接用于下步反应。

步骤4：甲基2,6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基))苯甲酸酯(2311a)的制备

将2,6-二氟-3-氨基苯甲酸甲酯化合物2310(3.7g,0.020mol)溶解到二氯甲烷(40mL)中，再加入三乙胺(8.4mL，3.0当量)，冰水冷却下慢慢加入丙磺酰氯(4.7mL，2.1当量)，室温搅拌3.5小时，TLC检测显示反应完全。反应液加水淬灭，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，1M盐酸洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得油状化合物2311a，无需进一步纯化，直接用于下步反应。

步骤5：2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸(2312a)的制备

将上步得到的化合物2311a溶于四氢呋喃(60mL)中，再加入氢氧化钠(3.2g,4.0当量)的水溶液(15mL)，加热到回流，反应2小时，TLC检测显示反应完全。反应液减压蒸除有机溶剂后，水相调节pH＝1，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得化合物2312a(5.3g，两步总收率：94％)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ14.06(brs,1H),9.73(s,1H),7.53(td,J＝9.0,5.8Hz,1H), 7.20(td,J＝9.1,1.6Hz,1H),3.15–3.01(m,2H),1.82–1.64(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。

LRMS(ESI):m/z278[M-H]^-。

主要参考资料

[1] CN201410077628.1淫羊藿素在制备维罗非尼增敏剂中的用途

[2] CN201610655969.1 去氮嘌呤类化合物及其药物组合物、制备方法和用途