派姆单抗的适应症

背景及概述^[1]

NSCLC是最常见的肺癌类型。约85％的肺癌为非小细胞肺癌。鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌是非小细胞肺癌的所有亚型。在约20％至30％的肺腺癌患者中存在KRAS突变，KRAS是肺癌中最常见的复发性致癌基因突变中的一种。乳癌是全世界女性中最常见的癌症。其还是女性中癌症死亡的主要原因(～450，000/年)。当癌症扩散到乳腺外至身体其它部分时，出现转移性乳癌(mBC)。除了最初诊断患有mBC的患者之外，几乎30％的诊断患有早期乳癌的女性将最终发展为mBC。诊断患有mBC的患者面临2-4年的中位生存期，mBC目前仍然不可治愈。派姆单抗是对抗程序化死亡受体-1(PD-1)的人源化IgG4单克隆抗体。派姆单抗以及制备和使用该化合物的方法公开在WO2008156712中。已经证明派姆单抗抑制PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，并且已经在多个临床试验中进行了测试。派姆单抗被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗患有不可切除的或转移性的黑素瘤的患者、其肿瘤具有如通过FDA批准的测试测定的高PD-L1表达和没有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变且之前没有进行全身化疗治疗的转移性NSCLC患者、其肿瘤表达PD-L1且在含铂化疗时或之后具有疾病进展的转移性NSCLC患者。具有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的患者在接受派姆单抗之前在接受FDA批准用于这些畸变的疗法时应当具有疾病进展。派姆单抗还被批准用于当接受含铂化学疗法时或之后具有疾病进展的复发性或转移性头颈鳞状细胞癌(HNSCC)患者和用于患有难治性典型性霍奇金淋巴瘤或在3种或更多种在先疗法线(priorlinesoftherapy)后复发的成人和儿科患者。

适应症^[2]

1.不能切除或转移的黑色素瘤。

2.NSCLCPD-L1高表达、没有EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC单药一线治疗；PD-L1高表达的转移性NSCLC经过含铂方案或EGFR或ALK突变一线治疗后；转移性NSCLC联合培美曲塞卡铂作为一线治疗。

3.头颈部鳞状细胞癌经含铂方案化疗后复发或转移的头颈部鳞状细胞癌。

4.经典霍奇金淋巴瘤三线治疗后的患者。

5.原发纵膈大B细胞淋巴二线治疗后进展的患者。

6.膀胱上皮癌。

7.微卫星不稳定高度恶性肿瘤。

8.胃癌。

9.宫颈癌。

用法用量^[2]

200mg静脉滴注，3周1次

注意事项^[2]

皮肤毒性、糖尿病、胃肠毒性、肝毒性、超敏反应、垂体炎、注射反

应、肾毒性、肺毒性、甲状腺疾病使用时注意。

临床应用^[2]

1. 派姆单抗在NSCLC治疗中的临床应用

1）单药用于铂类治疗后疾病进展的PD-L1阳性的转移性NSCLC的二线治疗

其中ERFG或ALK基因突变者应在靶向治疗后使用KEYNOTE-001是最先启动的I期临床研究。试验共纳入495名晚期NSCLC患者，分别接受派姆单抗2mg·kg或10mg·kg，3周方案，以及10mg·kg，2周方案。研究发现，派姆单抗客观缓解率(objectiveresponserate，ORR)为19.4%，有效持续时间为12.5个月，中位无进展生存期(progression-freesurvival，PFS)为3.7个月，中位总生存期(overallsurvival，OS)为12个月。亚组分析显示，394名经治患者与101名初治患者，有效率分别为18%和25%，中位有效持续时间分别为10个月和23个月，中位OS分别为9.3个月和16个月。此外，试验还发现，PD-L1高表达(≥50%)组有效率为45%，中位有效持续时间为12.5个月，疗效优于PD-L1低表达组。分析发现，在既往接受过放疗的患者中，PFS和OS均高于未接受过放疗者(PFS分别为4.4个月vs2.1个月，OS分别为10.7个月vs5.3个月)。研究发现，派姆单抗的治疗耐受性良好，常见不良反应为乏力、瘙痒和食欲下降。3度及以上治疗相关不良反应发生率为10%。18例患者(3.6%)发生肺炎，包括9名(1.8%)3度及以上肺炎，死亡1例。

2. 单药用于PD-L1高表达(≥50%)，且无EGFR或ALK基因突变的转移NSCLC的一线治疗

KEYNOTE-024为一项III期临床试验，旨在评价派姆单抗(200mg固定剂量)作为NSCLC一线治疗的有效性与安全性。研究共纳入305例患者，入组要求为PD-L1表达≥50%，且没有EGFR基因突变或ALK基因重排的初治NSCLC患者。结果显示，与标准铂类两药化疗方案相比，派姆单抗组的中位PFS较化疗组延长了4.3个月，2组的PFS分别为10.3个月和6.0个月；派姆单抗组OS较化疗组延长，预期6个月总生存率分别为80.2%和72.4%；派姆单抗组ORR高于化疗组，分别为44.8%和27.8%。安全性方面，派姆单抗组的治疗相关不良事件发生率低于化疗组(分别为73.4%和90.0%)，派姆单抗组3度以上不良事件发生率为26.6%，化疗组为53.3%。KEYNOTE-024首次验证了派姆单抗一线治疗PD-L1高表达的NSCLC优于标准含铂双药方案。基于该研究结果，派姆单抗被推荐用于PD-L1阳性(≥50%)的晚期NSCLC的一线治疗。

3. 联合卡铂和培美曲塞用于转移性非鳞状NSCLC的一线治疗

KEYNOTE-021为一项II期队列研究，旨在评价派姆单抗联合含铂双药化疗是否能提高晚期非鳞状NSCLC患者的疗效。该研究在美国和中国台湾地区的26个中心进行，共纳入123例患者。入组要求为此前未接受过化疗的IIIB或IV期非鳞

状NSCLC，且无EGFR或ALK基因突变的患者。研究结果显示，派姆单抗(200mg)联合化疗组的主要终点ORR优于单纯化疗组，分别为55%和29%，P=0.0016。按照PD-L1表达水平分层发现，PD-L1表达≥50%的患者，派姆单抗联合化疗组的ORR优于PD-L1表达<1%和1%~49%的患者，分别为80%，57%和26%，而单纯化疗组的ORR分别为35%，13%和39%。联合治疗组的PFS为13个月，显著优于化疗组(8.9个月)。联合治疗组与化疗组的OS无明显差异。安全性方面，联合治组和化疗组相比，3度以上治疗相关不良事件发生率相似，分别为39%和26%。派姆单抗联合化疗组最常见的3度以上不良事件为贫血(12%)和中性粒细胞下降(5%)，另有3%的患者发生了急性肾损伤、淋巴细胞数下降、乏力、中性粒细胞减少、感染以及血小板减少。化疗组最常见的3度以上不良事件为贫血(15%)和中性粒细胞下降、全血细胞减少和血小板减少(3%)。在联合治疗组，1例患者(2%)

因脓毒症死亡；在化疗组，2例患者(3%)分别因脓毒症和全血细胞减少死亡。KEYNOTE-021首次前瞻性地评价了PD-1抑制剂联合铂类两药化疗在NSCLC患者中的有效性。

1）PD-L1阳性(>1%)且无EGFR或ALK基因突变的晚期NSCLC患者的一线治疗。KEYNOTE-042是一项3期临床试验，目的是研究在PD-L1阳性(>1%)的初治晚期NSCLC患者中，派姆单抗与含铂化疗的总体生存率。入组条件为PD-L1阳

性(>1%)且无EGFR或ALK基因突变的初治晚期NSCLC患者。派姆单抗组使用固定剂量200mg，每3周1次的给药方案；对照组为卡铂+紫杉醇或卡铂+培美曲塞化疗方案，主要研究终点为OS，次要终点为PFS和ORR。该研究自2014年10月30日开始，目前已完成招募患者1445例。

2）早期NSCLC患者的术后辅助治疗。KEYNOTE-091是一项在IB/II-IIIA期NSCLC患者中进行的3期临床试验，目的是研究早期NSCLC患者术后使用派姆单抗能否提高DFS。试验组采用派姆单抗200mg，3周方案，对照组为安慰剂。主要研究终点为DFS，次要终点为OS和肺癌特异性生存期(LCSS)。该研究自2015年11月开始，预计招募1380例患者，目前，试验正在进行中。

3）派姆单抗联合化疗用于鳞状NSCLC的一线治疗。KEYNOTE-407是一项随机、双盲的3期临床研究，目的是评价派姆单抗联合卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇一线治疗转移性鳞状NSCLC的有效性。主要研究终点是PFS和OS，次要终点为ORR。该研究自2016年6月开始，预计招募560例患者，目前正在进行中。

4）派姆单抗在PD-L1表达1%~49%和≥50%两组晚期NSCLC患者中的二线治疗。NCT02864394是一项3期临床试验，目的是评价在PD-L1表达阳性的含铂化疗后进展的NSCLC中，派姆单抗与多西他赛二线治疗的有效性。试验组为派姆单抗2mg·kg，3周方案；对照组为多西他赛75mg·m，3周方案。主要研究终点是

PD-L1表达1%~49%和≥50%两组患者的OS和PFS，次要终点是缓解持续时间(DOR)、ORR和不良事件。该研究自2016年9月开始，预计招募740例患者。

主要参考资料

[1] CN201780031781.2用于治疗癌症的派姆单抗和玻玛西尼的组合

[2] 派姆单抗在非小细胞肺癌治疗中的研究进展