伊帕瑞林的合成

简介

伊帕瑞林是一种原料药，可以使用伊帕瑞林刺激胃肠系统动力的方法使用伊帕瑞林刺激胃肠系统。此外，伊帕瑞林也是一种肽类激素，它是合成的生长激素释放激素类似物。它会储水，没有肝毒性，能刺激生长激素分泌，提高力量，增强脂肪分解[1]。

合成

图1 伊帕瑞林的合成路线

4-甲基苯丙胺盐酸盐树脂（192 mg，0.52 mmol g-1负载在DCM（2.0 ml，1分钟）中。让树脂膨胀（15分钟）。清除溶剂。向树脂中加入DMF（2.0毫升）。将树脂涡旋1分钟。清除溶剂。进行Fmoc基团的脱保护。向树脂中加入20%哌啶/DMF（1.5ml，v/v）溶液。将随后的混合物涡旋2分钟。清除溶剂。再次重复此过程，涡旋15分钟。清除溶剂。用DMF洗涤树脂中的副产物六次（2.0毫升，涡旋30秒）。将氨基酸（0.3 mmol）和1-[双（二甲基氨基）亚甲基]-5-氯苯三唑（0.12 g，0.3 mmol，3.0当量）溶于DMF（1.5 ml）中。将混合物加入脱保护树脂中。将树脂涡旋30秒。向树脂中加入N，N-二异丙基乙胺（111毫升，0.6毫摩尔，6.0当量）。将混合物涡旋1-2小时。最后用DMF（2.0毫升，30秒涡流）洗涤树脂四次。重复脱保护/偶联循环。用DCM洗涤肽五次（2.0毫升，涡旋30秒）。用DMF洗涤肽。将肽储存在冰箱中。用DMF（2.0毫升，30秒涡流）进行6次树脂洗涤，用DCM（2.0毫升、30秒涡流，4次）进行树脂洗涤，除去N-末端Fmoc基团。向少量树脂珠（<5 mg）中加入95%三氟乙酸：2.5%（iPr）3SiH:2.5%H2O（300 ml）溶液。将混合物涡旋3小时。在N2气流下蒸发澄清液体。使用95%三氟乙酸：2.5%（iPr）3SiH:2.5%H2O（2.0ml）的混合物进行切割5-7小时。将随后的溶液与叔丁基甲基醚（40ml）一起在冰浴中冷却。10分钟后，将叔丁基甲基醚（20ml）加入肽溶液中。将沉淀物冷却10分钟。将沉淀物离心7分钟。使上清液倾析。向上清液中加入第二等份的叔丁基甲基醚（20ml）。将树脂涡旋30秒。将树脂离心7分钟。使树脂衰变。将树脂冷冻干燥20分钟。通过制备型HPLC（5-80%MeCN+0.1%三氟乙酸）纯化产物得到标题化合物伊帕瑞林[1]。

参考文献

[1]Fowkes, Milan M.; et al. Peptidomimetic growth hormone secretagogue derivatives for positron emission tomography imaging of the ghrelin receptor. European Journal of Medicinal Chemistry (2018), 157, 1500-1511.