头孢唑啉的合成

简介

头孢唑啉为抑菌药，用于治疗敏感细菌所致的支气管炎及肺炎等呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、感染性心内膜炎、肝胆系统感染及眼、耳、鼻、喉科等感染[1]。

合成

图1 头孢唑啉的合成路线

方法一：使用50mM的β-内酰胺和3:1摩尔过量的酯进行酰化反应。在反应开始时，用（R）-（-）-扁桃酸甲酯对7-氨基-3-（5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基）硫代甲基-3-头孢烯-4-羧酸（7-ZACA）进行酰化。将pH值设置为7.5以确保细胞核完全溶解，并让其降低至6.5。使用NH4OH在pH为8的10mM磷酸盐缓冲液中溶解77mM的7-氨基-3-（1,2-丙烯基）-3-头孢烯-4-羧酸（7-PACA；13mL）溶液。将pH调节至6.5。以90μL min-1的速率将430 mM对羟基苯基格列奈甲酯（7 mL）在10 mM磷酸盐缓冲液中的溶液缓慢添加到细胞核溶液中，最终体积为20 mL。通过HPLC在274nm、流速1.0mL/min、洗脱液：在10mM磷酸盐缓冲液pH 3中的20%CH3CN（或1a为30%）监测所有反应。在室温下，在高磷酸盐浓度（1-1.5M）、pH 8下进行24小时的固定化。让Eupergit C在水中或磷酸盐缓冲液中溶胀2小时，同时直接使用Sepabelds EC-EP。使两种载体在10体积的0.5M硫酸中进行环氧化物开环2小时。在玻璃过滤器上过滤反应混合物。用蒸馏水洗涤反应混合物，直至达到中性pH。用100mM的NaIO4溶液（每克树脂4mL，室温下氧化2小时）氧化所得的带有二醇基团的树脂。用蒸馏水洗涤乙二酰活化的载体。立即使用乙二酰活化的载体进行固定或在4°C下储存。最后通过凝胶柱层析得到标题化合物头孢唑啉，合成路线如图1所示。

方法二：将1.15磷酸二氢铵（10.0mmol）溶于32mL水中，并用3M氨将pH调节至约6.0。向该溶液中加入2.2g（6.3mmol）TDA，并在剧烈搅拌下，用3M氨水将pH调节至pH 8.6几分钟，然后在低于25°C的温度下用磷酸将pH降低至7.5。然后将溶液转移到酶反应器中。在4°C下，然后用3M盐酸将pH调节至pH 1.5，并在缓慢搅拌下结晶2小时。滤出所得白色浆液，在4°C下用2 x 20 mL pH 1.5的水洗涤，并在37°C下真空干燥得到头孢唑林，收率88.2%。合成路线如图1所示[2]。

参考文献

[1]刘力睿,丁月霞. 犬肌肉注射头孢唑啉血液有效抗菌浓度检测 [J]. 当代畜禽养殖业, 2023, 43 (02): 17-19+22. DOI:10.14070/j.cnki.15-1150.2023.02.016.

[2]Anacona, Juan R.; Osorio, Ivor. Synthesis and antibacterial activity of copper(II) complexes with sulphathiazole and cephalosporin ligands. Transition Metal Chemistry (Dordrecht, Netherlands) (2008), 33(4), 517-521.