类风湿性关节炎治疗药物：培菲替尼

背景

类风湿性关节炎是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，严重影响患者的日常工作和生活，从而影响其生活质量。最近的流行病学调查显示，中国大陆类风湿性关节炎患病率为0.28%[1]，总人口约500万，男女比例约为1:4[2]。培菲替尼又名佩非西替尼，毗西替尼，化学式为C₁₈H₂₂N₄O₂，分子量为326.39，溶于二甲亚砜。该物质是一种可口服的JAK抑制剂，在治疗类风湿性关节炎(RA)患者中已经被证实其有效性和安全性，2019年7月被日本批准用于治疗类风湿关节炎。

作用机制

培菲替尼从本质上属于JAK抑制剂，作用于JAK-STAT通路，JAK-STAT信号通路功能广泛，参与许多重要的生物学过程，如细胞增殖、分化、凋亡和免疫调节。JAK家族有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TK2，其中JAK1、JAK2和TK2广泛存在于体内各种组织和细胞中，JAK3主要存在于骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞、活化的B淋巴细胞和T淋巴细胞中。基于JAK激酶的功能特点和特殊的组织分布，JAK1已成为免疫、炎症和癌症领域的新靶点；JAK2已经成为治疗和预防血液系统相关疾病的确切目标；JAK3已成为治疗自身免疫性疾病的热门靶点。我们再此介绍的培菲替尼作用于JAK1/2/3和TYK2，受特定的生长因子、生长激素、趋化因子、细胞因子和各种细胞表面受体刺激后被激活，使其具有酪氨酸激酶活性，并成对结合。二聚体JAK可以发生自发磷酸化，与STAT蛋白结合，使STAT转录因子磷酸化并转移到细胞核内，从而影响DNA转录，进而影响基因表达。

培菲替尼在炎症领域的成功应用打破了传统的风湿类药物和生物类药物的治疗途径，与传统治疗药物和生物抗风湿药物相比，具有改善病情、安全性好、口服方便等优点，为类风湿性关节炎提供了一种新的治疗策略。

有关实验

（一）细胞实验（体外实验）

培菲替尼抑制IL-2诱导的T细胞增殖，IC50为10 nM。培菲替尼还抑制大鼠和人全血中IL-2诱导的STAT5磷酸化，平均IC50分别为124 nM和127 nM[3]。

（二）动物实验（体内实验）

在佐剂诱导的关节炎(AIA)的大鼠模型中，培菲替尼 (20mg/kg, p.o.)抑制IL-2诱导的STAT5磷酸化，有效抑制爪体积增加，ED50为2.7 mg/kg，显著降低骨质破坏评分，改善了足肿胀和骨质破坏评分[3]。

不良反应

使用培菲替尼可能引起或加重严重感染，如肺结核、肺炎、败血症和病毒感染。

参考文献

[1]孙健,等.中国八种常见风湿病的流行病学调查。风湿病学2012；51: 721-729.

[2]中华医学会风湿病学分会.2018中国类风湿性关节炎诊疗指南[J].中华内科杂志，2018，57 (4): 242-251.

[3]Ito M, et al. A novel JAK inhibitor, peficitinib, demonstrates potent efficacy in a rat adjuvant-induced arthritis model. J Pharmacol Sci. 2017 Jan;133(1):25-33.