2,3-二氯甲苯的一种制备方法

发布日期:2023/11/23 9:15:18

背景技术

2,3-二氯甲苯是合成2,3-二氯苯甲醛和2,3-二氯苯甲酸的原料，而后二者分别是合成抗高血压药非洛地平(felodipine)和高效抗癫痫药拉莫三嗪(lamotrigine)的中间体。

2,3-二氯甲苯

国外C.S.Marvel等人提出合成2,3-二氯甲苯的方法是：从3-硝基-2-氨基甲苯开始经Sandmeyer反应得到3-硝基-2-氯甲苯，然后用锡还原法将硝基还原成氨基，再经一次Sandmeyer反应得到2,3-二氯甲苯，但总收率只有28%。

国内邓洪提出的2,3-二氯甲苯的合成方法是：从价廉易得的邻甲苯胺开始经硝化得3-硝基-2-氨基甲苯，然后进行Sandmeyer反应得到3-硝基-2-氯甲苯，再用铁粉还原将硝基还原成氨基，再经一次Sandmeyer反应得到2,3-二氯甲苯。该合成路线从邻甲苯胺开始与国外文献报道的合成路线比较,多了一步3-硝基-2-氨基甲苯的制备。另外，将国外文献中采用锡还原法(收率为47%)改进为采用铁粉还原,收率提高到85%。但总收率仍然只有25.8%。

上述关于2,3-二氯甲苯合成路线的报道中，C.S.Marvel等人的合成路线原料不易得到，价格贵，且收率低；邓洪的合成路线虽然从价廉易得的邻甲苯胺开始，但是第一步合成3-硝基-2-氨基甲苯反应中用到大量醋酐，水蒸汽蒸馏过程耗时长，而且这步的收率只有50%。因此，需要提出一种合成的路线尽可能短，合成的成本尽可能低，而且利于实现工业化的2,3-二氯甲苯的制备方法。

制备方法

在500ml圆底三口烧瓶中加入邻甲苯胺43ml、尿素18g、和二甲苯170ml升温至138℃，回流反应7小时，趁热倒出。然后在搅拌下冷至常温，过滤，滤饼用二甲苯洗涤、抽干、烘干，再用大量水洗涤、抽干、烘干得白色针状结晶42.90g，以邻甲苯胺计，N,N'-二(邻甲苯基)脲收率89.40%。

将67mL硫酸倒入装有温度计、尾气回收装置的500mL三口烧瓶中，称取24.00g的N,N'-二(邻甲苯基)脲，搅拌下分批加入溶液中，加入温度不超过50℃，待完全溶解后，温度保持65℃反应6小时，停止加热。得到N,N'-二(邻甲苯基)脲-4,4'-二磺酸。加入300mL水、160mL稀盐酸和0.28g铁粉，通氯气(实验室自制：高锰酸钾与盐酸反应)反应，反应温度保持在35℃，反应12h后，得到N,N'-二(2-氯-6甲基苯基)脲-4,4'-二磺酸，组装回流装置，通入氮气保护，将反应液缓缓升温至107℃，保温水解3h，水解溶液放入高压釜内加热至175℃，反应12h。通氮气进行水蒸汽蒸馏，收集馏液，再用CH₂Cl₂萃取，萃取液用旋转蒸发仪蒸去。分离得产物2-氯-6-甲基苯胺15.78g，从N,N'-二(邻甲苯基)脲到2-氯-6-甲基苯胺的收率为55.76%。

在100ml三口瓶中，加入2-氯-6-甲基苯胺3.77g和水12ml，通氮气保护，搅拌下滴加浓盐酸12ml，缓慢加热至90℃，使之全部溶解，停止通氮气保护。改为加入金属铜粒保护，冷却至1℃，并维持在此温度下，滴加含亚硝酸钠(2.286g)的水溶液(6ml)，缓慢滴加完毕后，继续搅拌40分钟。期间称取氯化亚铜4.5g，慢慢加入至0℃左右、冷的浓盐酸15ml，使沉淀溶解。将上述滤液慢慢加入至已冷却的氯化亚铜盐酸溶液中，边加边搅拌，不久析出红色复合物，加完后，室温下静置过夜。然后将其转入250ml三口烧瓶，搅拌下水浴慢慢加热至60℃，分解复合物，直到不再有氮气放出，继续将水浴加热至沸搅拌2小时。然后进行水蒸汽蒸馏，直至不再有2,3-二氯甲苯蒸出，收集馏液(约400ml)。馏液用二氯甲烷萃取后，依次用10%NaOH溶液10ml、水10ml、稀硫酸(20%)10ml和水10ml各洗涤一次。浓缩有机相，得无色透明产品2,3-二氯甲苯3.33g。从2-氯-6-甲基苯胺到2,3-二氯甲苯的单步收率为77.67%。